181847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2béta,16béta-bisz-piperidino-androsztánok 16béta-mono-kvaterner ammónium-származékai vízben nem bomló savaddíciós sóinak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
3 181847 4 y savakból leszármaztatható acil-csoport, Alk jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2—4 szénatomos alkinil-csoport, és Ae jelentése gyógyászatilag alkalmazható szer- 5 vés vagy szervetlen anion. Az R, és R, szubsztituenseknél megadott acil-csoport valamely 1—6 szénatomos alifás-karbonsavból leszármaztatható acil-csoport lehet. Ilyen alifás 10 karbonsavak például az ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, hexánsav, pivalinsav vagy izo-vajsav. Az R1 és R2 szubsztituensek előnyösen acetil-csoportot képviselnek. Az (I) általános képletben az Alk-csoport például 15 metil-, etil-, propil-, butil-, allil-, etinil- vagy propargil-csoport lehet. Az Alk-csoport előnyösen metil-csoportot képvisel. Az (I) általános képletben a 16-kvaterner-ammó- 20 niumkation semlegesítésére alkalmazott A® anion valamely gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen anion lehet. Az A® anion előnyösen metil-szulfát-, p-toluol-szulfonát-anion, különösen előnyösen halogén-anion, mint klór-, bróm- vagy jód- 25 -anion lehet. A találmány szerinti savaddíciós sók gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen savakból származtathatók le. Szervetlen savként például sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, salétrom- 30 savat, kénsavat vagy foszforsavat; szerves savként rövid szénláncú mono-, di- vagy tri-karbonsavakat, mint ecetsavat, propionsavat, vajsavat, n-hexánsavat, malonsavat, borostyánkősavat, glutársavat, maleinsavat, fumársavat, bórkősavat, almasavat, piroszőlő- 35 savat, tejsavat vagy citromsavat alkalmazhatunk. A találmány szerinti savaddíciós sókat az (I) általános képletű 16-mono-kvaterner-ammóniumszármazékokat megfelelő oldószerben a kívánt savval reagáltatva állíthatjuk elő. 40 A találmány szerinti, az (I) általános képletű 16-mono-kvaterner-ammónium-származékok savaddíciós sóit tartalmazó, viszonylag stabil, injektálható, vizes gyógyászati készítmények oly módon állíthatók elő, hogy a találmány szerinti savaddíciós sót 45 steril körülmények között vízben oldjuk, majd ampullázzuk. A találmány szerinti viszonylag stabil, injektálható gyógyászati készítményeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a gyógyászatilag alkalmazható savat az (I) általános képletű 16-mono-kvaterner- 50 -ammónium-származék vizes oldatával steril körülmények között egyesítjük, amikor is a savaddíciós só in situ képződik, majd ampullázunk. A találmány szerinti gyógyászati készítmény 55 kívánt esetben tovább stabilizálható oly módon, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítményhez gyógyászatilag alkalmazható, 3—4, 5-ös pH-értéket biztosító puffer-rendszert adunk. Puffer-rendszerként például ecetsav - nátriumacetát-pufferrendszert 60 vagy citromsav-nátriumfoszfát pufferrendszert alkalmazhatunk. Amennyiben az alkalmazott, vagy in situ előállított savaddíciós só acetát vagy citrát, a puffer-rendszerben az ecetsav, illetve citromsav mennyisége a savaddíciós sónak a vizes oldatban 65 való koncentrációjától függően csökkenthető vagy elhagyható. A találmány szerinti sók oldatai közvetlenül adagolhatok, tárolhatók, vagy liofilizálhatók. A találmány szerinti savaddíciós sók azonos mólmennyiségben, illetve dózisban adagolhatok mint az ismert 2/3, l6/3-dipiperidino-3a, 17/3-dihidroxi-5a-androsztán-3a, 17/3-diészterek 2,16-bisz-kvaterner-a mmónium-származékai. I. példa 2(3,16/3-dipiperidino-5a-androsztán-3o:, 17/3-diol-diacetát-16/3-N-metobromid-hidroklorid előállítása 0,5 g 2/3,16/3-dipiperidino-5a-androsztán-3a,17/3- -diol-diacetát-16/3-N-metobromid 10 ml vízmentes metiléndikloriddal készített hűtött oldatához keverés közben 10 ml, hidrogén-kloriddal telített, vízmentes étert csepegtetünk, és a kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A terméket acetonból kristályosítva 0,39 g 2/3,16/3-dipiperidino-5ö-androsztán-3a- 17/3-diol-diacetát-16/3- N-metobromid-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában. O.p.: 208-212 °C. A 2/3,16/3-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 17/3-diol- 2 ex- propionát-17/3-acetát-16/3-N-metobromid-hidrokloridot azonos módon állítjuk elő és acetonból kristályosítjuk. O.p.: 213-222 °C. Azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 2p, 16/3-dipiperidino-5a-androsztán-3a-ol-acetát-16/3-N-metobromid-hidroklorid, O.p.: 206-210 °C, 2/3, 16/3-dipiperidino-5a-androsztán-3a-ol-acetát-15/3-N-allilbromid-hidroklorid, O.p.: 151-156 °C 2/5,16|3-dipiperidino-5a-androsztán-3a-ol-acetát-1 ó/3-N-propargilbromid-hidroklorid, O.p.: 156-159 °C. II. példa Hidrobromid-só előállítása 0,5 g 2/3,16/3-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 17/3- -d ol-diacetát-16/3-N-metobromid 10 ml vízmentes me tilén-dikloriddal készített hűtött oldatához keverés közben 1,5 ml hidrogén-bromidnak 0,66 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük, és a kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot (0,58 g) acetonban oldjuk, majd 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, majd szűrjük és szárítjuk. 0,35 g 2(3,16/3-dipiperidino-5a-androsztán-3a,17/3-diol-diacetát 16/3-N- metobromid-hidrobromidot kapunk fehér szilárd anyag formájában. O.p.: 226-238 °C (bomlás). A 2/3,16/3-dipiperidino-5a-androsztán-3a,l 7/3-diol-3o-butirát-l 7/3-acetát- 16/3-N-metobromid-hidrobromidot azonos módon állítjuk elő és acetonból kristályosítjuk. O.p.: 216-220 °C. 2
