181845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kisháromszög fent index 4,9-pregnán-származékok előállítására
5 181845 6-hidroxi-21-fluor-A4 -pregnén-3,20-diont [op.: 194-198 °C, (a)^° = +129° (diklórmetánban)], illetve 60,19-epoxi-16a-etil-21 -acetoxi-A4 -pregnén-3,20-dionból (a megfelelő 21-hidroxi-vegyület acetilezésével kapott termék) 16a-etil-19,21-dihidroxi-A4- -pregnén-3,20-dion-21 -acetátot. (c) 2 g 16a-etil-19-hidroxi-A4-pregnén-3,20-dion 70 ml acetonnal készített oldatához nitrogén-atmoszférában, 15°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 6 ml 8 n krómsavoldatot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegy be 4,8 ml metanolt csepegtetünk. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd a kivált krómsókat vákuumban kiszűrjük, és a szűrletet 500 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet metilénkloriddal extraháljuk, és az extraktumot hideg 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk. A lúgos fázist 1 :1 arányú toluol : éter eleggyel mossuk, ecetsavval pH = 4,5 értékre savanyítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként 1 :1 arányú toluol : aceton elegyet használunk. 1,15 g 10ß-karboxi-16a-etil-A4-pregnén-3,20-diont kapunk; op.: 111-115 °C (bomlás), (a)£° = +202° (metilénkloridban. Hasonló eljárással állítunk elő 16a-etil-19-hidroxi-21-fluor-A4 -pregnén-3,20-dionból 10/5-karboxi-26aetil-21-fluor-A4-pregnén-3,20-diont, illetve 16a-etil-19,21 -dihidroxi-A4 -pregnén-3,20 -dion-21 -acetátból 1 QP-karboxi-16a-etil-21-acetoxi-A4 -pregnén-3,20- -diont. 2. példa 1 g 10j3-karboxi-16a-etil-A4 -pregnén-3,20-dion 10 ml piridinnel készített oldatába keverés közben 0,68 g jód 6 ml piridinnel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet körülbelül 2,5 órán át nitrogén-atmoszférában 40 °C-on keverjük, majd vízbe öntjük, sósavval megsavanyítjuk és metilénldoriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, forralás közben aktív szénnel (Norit) derítjük, HyfloTM szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. 0,5 g lőa-etil-A4'9-pregnadién-3,20-diont kapunk; op.: 98,0—98,5 °C, (a)^° = —196° (metilénkloridban). 3 3. példa 5,50 g 10/3-karboxi-16a-etil-21 -fluor-A4 -pregnén-3,20-dion 55 ml piridinnel készített oldatához keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 3,6 g jód és 36 ml piridin elegyét adjuk. A reakcióelegyet körülbelül 5 percig körülbelül 110°C-on keverjük, majd 350 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet 750 ml 2n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd a vízmentes extraktumot sóval elegyítve felforraljuk, HyfloTM szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kromatografáljuk (eluálószerként 7 : 3 súlyarányú hexán : etilacetát elegyet használunk), majd a kapott terméket dietiléterből kristályosítjuk. 2,2 g 16a-etil-21-fluor-A4'9 - -pregnadién- 3,20-diont kapunk; op.: 104-105 °C, (“)d° = -160° (metilénkloridban). 4. példa 5,47 g 10ß-karboxi-16a-etil-21-hidroxi-A4-preg nén-3,20-dion 55 ml piridinnel készített oldatát a 3 példában ismertetett módon 3,6 g jód 36 ml piridin nel készített oldatával kezeljük. A reakcióelegy fel dolgozása után 1,5 g 16a-etil-21-hidroxi-A4>9-preg nadién-3,20-diont kapunk; op.: 147-148 °C (a)£,° =-167,7° (dioxánban). 5. példa 1,6 g 16a-etil-21-hidroxi-A4'9-pregnadién-3,20- -dion 6 ml piridinnel és 2 ml acetonnal készített oldatába keverés közben, nitrogén-atmoszférában, —10°C-on 1,9 ml dodekanoilklorid 7 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 16 órán át 0—5 ’C-on keverjük, majd 3,5 ml piridint és 7 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet további 1 órán át 0 °C körüli hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át körülbelül 45 °C-on keverjük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük, és a kapott elegyet dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, egymás után 15 ml 2 n vizes kénsavoldattal, 4 x 10 ml hideg 0,5 n vizes nátriumhidroxid-oldattal, végűi, vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott 2,3 g maradékot 100 g szüikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9 :1 arányú hexán : etilacetát elegyet használunk. Olajos termékként 2,0 g 16a-etil-21- -dodekanoiloxi-A4 »9 -pregnadién-3,20-diont kapunk; (°0dO = -83,8° (dioxánban). Hasonló eljárással állítjuk elő a megfelelő 21- -dek anoiloxi-vegy ületet. 6. példa (a) 0,42 g 16a-etil-21-hidroxi-A4'9-pregnadién-3,20-dion 4,2 ml vízmentes piridinnel készített oldatába keverés közben, nitrogén-atmoszférában, —20 °C-on 0,15 ml metánszulfonilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 16 órán át körülbelül -20 °C-on keverjük, majd 40 ml jeges vízbe öntjük, és metilénldoriddal extraháljuk. Az extraktum feldolgozása után 0,43 g 16a-etil-21-meziloxi-A4>9- -pregnadién-3,20-diont kapunk. (b) 0,42 g 16a-etil-21-meziloxi-A4'9-pregnadién-3,20-dion 10 ml acetonnal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 0,24 g vízmentes nátriumjodid 5 ml acetonnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
