181844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-helyettesített 19-nor-szteroid-származékok előállítására
11 181844 12 olvadó termékhez jutunk, amely az l-metoxi-7a-metil-izomerből áll. Ezután 1,10 g olajat izolálunk, amiből etanolból végzett kristályosítás után 0,80 g kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 55-60 °C (28%). A termék a 3-metoxi-7a-metil-izomerből áll. Az anyalúgot szárazra párolva 0,30 g olajos terméket kapunk, amely főként a 3-metoxi-7a- és 7/3-metil-izomerek elegyéből áll. VIII. Példa dl-7a-Metil-ösztron-3-metiléter előállítása [(XIII) általános képlet: R5 =-CCH3; R6=-CH3; R!5=-H] 0,282 g (0,001 mól) 3-metoxi-7a-metil-17-metil.^i,3,5(i°),i3(i7).gonatetraén 30ml 9:1 arányú terc-butanol-víz-eleggyel készült oldatát jégben lehűtjük. Az így kapott szuszpenzióhoz 0,265 g (0,002 mól) N-klór-szukcinimidet adunk, majd a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután egymás után hozzáadunk 0,10 g nátriumhidrogénszulfitot és 10 ml 20%-os vizes káliumhidroxidot és a kapott elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 50 ml hexánt és a kapott vizes réteget eltávolítjuk. A szerves réteget vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot, amely a (XIII) általános képletű 13a,17o-epoxi-származékot tartalmazza, felvesszük 30 ml toluolban és 2 ml bórtrifluoriddal kezeljük szobahőmérsékleten, 1 percen át. A sötétvörös reakcióelegyet éterrel hígítjuk és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, oldószerként hexán és etilacetát 9 : 1 arányú elegyét használva. A kapott terméket éter és pentán elegyéből kristályosítva 107 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 138-142 °C. Kitermelés: 36%. IX. Példa dl-(E)-1 -(m-Hidroxi-fenil)-2-metil-8,11 -bisz-(etiléndioxi)-3-dodecén előállítása [(VIII) általános képlet: R2=-CH3; Rs =OH; (X)2 = etiléndioxicsoport; R’5 = -H] 1,21 g (0,03 mól) a IV. példában előállított (E)-l-(m-metoxi-fenil)-2-metil-8,l 1 -bisz (etilén-dioxi)-3- -dodecén 16 ml trietilén-glikollal készült oldatát 2 órán át 200°C-os hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, 4 n vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk és 3 x 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 35 g szilikagélen hexán és etilacetát 80 :2 arányú, majd 60 :40 arányú elegyével kromatografáljuk. Ezzel az eljárással 0,55 g kiindulási anyagot kapunk, amelyet 0,41 g cím szerinti termék követ színtelen olaj formájában. Kitermelés: 64% a felhasznált kiindulási anyag százalékában kifejezve. dl-3-Metil-2-[(E)-6’-(m-hidroxi-fenil)-5’-metil-3 ’-hexenil ]-2-dklopentenon előállítása [(X) általános képlet: R2 = -CH3 ; R4 = -CH3 ; R5 = hidroxi-csoport; R’s = —H] A IX. példa termékének 0,41 g-nyi mennyiségét az V. példával analóg módon kezeljük. A reakció terméke 0,25 g színtelen olaj. Kitermelés: 84%. X. Példa - (b) és (c) lépés XI. Példa dl-3-Metil-2-/(E)-6’-[m-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-fenil ]-5 ’-metil-3’-hexenil/-2-ciklopentenon előállítása [(X) általános képlet: R2=—CH3; R4=—CH3; Rs = terc-butil-dimetil-szililoxi; R’s = —H] 0,25 g (0,9 mmól) X. példa szerinti terméket feloldunk 1 ml vízmentes dimetilformamidban. Hozzáadunk 0,48 g (7 mmól) imidazolt és 0,30 g (2 mmól) terc-butil-dimetil-klór-szilánt. Az elegyet 38 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a kapott elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen hexán és etilacetát 80 :20 arányú elegyével kromatografáljuk. 0,30 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos formában. XII. Példa - (d) és (e) lépések dl-1- és 3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)--7a, 17-dimetil-A i.3,s(io),13(i 7)-gonatetraén előállítása [(IV) és (V) általános képletek: R4=-CH3; Rs = terc-butil-dimetil-szililoxi; R6 = -CH3 ; R’s = -H] 0,03 g XI. példa szerinti terméket a VI. példával analóg módon redukálunk (III) általános képletű vegyület). A kapott ciklopentenolt ezután a VII. példa szerinti eljárással ciklizáljuk. A kapott reakcióelegyet szilikagélen végzett kromatografálással különítjük komponenseire, amelyet hexán és toluol 9 :1 arányú elegyével végzünk. Ezzel az eljárással először 40 mg 1-szililoxi-vegyületet, majd 140 mg 3-szililoxi-vegyületet különítünk el, mindkettőt olajos formában. XIII. Példa — (f) reakciólépés dl-l-(m-Metoxi-fenil)-2-hidroxi-8,l 1 -bisz-(etiléndioxi)-3-dodecin előállítása [(XVI) általános képlet: R2 = -CH3 ; Rs = -OCH3 ; R’s =— H; (x)2 = etilén-dioxi-csoport] 1,5 ml (3 mmól) butil-lítium 2 mólos hexános oldatát nitrogcnatmoszférában hozzácsepegtetjük 0,76 g (3 mmól) 6,9-bisz(etilén-dioxi)-l-decin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. 10 5 10 1:5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
