181840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-dezoxi-16-hidroxi-16-szubsztituált prosztánsavak előállítására
181840 16 szerint előállított új vegyületek tehát a fent leírt biológiai reakciókat váltják ki és felhasználásuk is a fent megjelölt célokra történik. Az új PGE, PGF(3 és PGA vegyületek hasznos hörgó'tágítók asztma és krónikus bronchitis kezelésére. Ilyen célra az adagolás módja lehet inhalálás útján, aeroszol spray formájában 10 pg — 10mg/ml dózisban gyógyászatiig elfogadható folyadék közegében. A természetes prosztaglandinokhoz képest a PGE vegyületek különös előnye a tartós hatás előidézése. A találmány részleteit a következő példákkal szemléltetjük. 15 1. példa 4-Trimetilszililoxi-1 -oktin előállítása 166 g 4-hidroxi-l-oktin (Prostaglandins, 10, 289 (1975) és 240 g imidazol 1 liter dimetilformamiddal készített hideg oldatához 202 g klórtrimetilszilánt csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni 2-3 napig. Az elegyet víz és hexán elegyében kirázzuk. A hexános réteget nátriumklorid telített oldatával mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és besűrítjük. A maradékot desztilláljuk és színtelen folyadékot kapunk. Forráspont: 38 °C (0,2 Hgmm). 2. példa 1 -J ód-4-trimetilszililoxi-1 -transz-oktén előállítása 0,20 mól bisz(3-metil-2-butil)-borán 300 ml tetrahidrofuránnal frissen készített kevert oldatához 0-5 “C-on 19,8 g 4-trimetilszililoxi-l-oktin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük T0—5 °C-on. A kapott elegyet több óráig kevertetjük szobahőmérsékleten, jeges fürdővel hűtjük és 53 g trimetilamin-oxiddal kezeljük. Az elegyet 25—40 °C-on több óráig kevertetjük, majd 2 liter 15%-os nátrium-hidroxidhoz öntjük. A kapott elegyet rögtön 140 g jód 300 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatával kezeljük. Fél óra múlva a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket vízzel, nátriumtioszulfát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és koncentráljuk Olajszerű terméket kapunk, pmr spektrum (CDC13) 6,2 (d, ICH=) és 6,7 (kvintuplett, =CH—). 3. példa 4-Hidroxi-l -jód-1 -transz-oktén előállítása 23 g l-jód-4-trimetflszililoxi-l-transz-oktént feloldunk 200 ml jégecet, 100 ml tetrahidrofurán és 50 ml víz elegyében. Miután az oldódás végbemegy, toluolt adunk hozzá és az elegyet bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen fokozatosan benzollal dúsított hexánban, majd acetonban kromatografáljuk és így 16 g olajat kapunk, pmr spektrum (CDCI3): 3,69 (m, CHOH) és 2,3 (s, OH). 4. példa 4-Oxo-l-jód-l-transz-oktén előállítása 6,15 g piridinium-klórkromát (Tetrahedron Letters, 1975, 2647) (20 ml metilénkloriddal képezett kevert szuszpenziójához 450 mg nátrium-acetátot adunk. 5 perc múlva 3,64 g 4-hidroxi-l-jód-l-transz-oktén 15 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk hozzá egyszerre. A sötét elegyet szobahőmérsékleten 75 percig kevertetjük, 50 ml éterrel hígítjuk és dekantáljuk. A kapott szuszpenziót ismételten éterrel mossuk, majd dekantáljuk. Az összeöntött oldatokat Florisilen keresztül perkoráljuk. Az oldatot koncentráljuk és így narancssárga folyadékot kapunk; pmr spektrum (CDCI3): 3,20 (d, j = 7 cps, =CHCH2CO). 5. példa 4-Hidroxi-4-vinil-1 -j ód-1 -transz-oktén előállítása 7,8 ml vinilmagnéziumklorid 2,3 M tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához -25 °C-on 3,55 g 4-oxo-l-jód-1-transz-oktén 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 15 percen keresztül. Az adagolás után az oldatot (-20)—(—15) °C-on 30 percig kevertetjük. A reakciót hexán és jég elegyével befagyasztjuk. A vizes réteget elválasztjuk és hexán hozzáadásával extraháljuk. Az összeöntött hexános oldatokat egymás után vízzel és só oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot száraz oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen, előhívó oldatként benzolt használunk és a kapott folyadék pmr spektruma (CDCI3): 5,2 (m, terminális CH2), 5,83 (q, CH=CH2), 6,13 (d, ICH=), és 6,52 (m, ICM=CH). 6. példa 4-Trimetilszililoxi-4-vinü-l-jód-l-transz-oktén előállítása 456 mg 4-hidroxi-4-vinil-l -jód-1 -transz-oktén és 320 mg imidazol 1,0 ml dimetilformamiddal készített kevert oldatához 0,23 ml klórtrimetilszilánt adunk 3 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 22 óráig kevertetjük, majd hideg hexán és víz elegye között szétválasztjuk. A hexános réteget ismételten vízzel és telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és betöményítve olajat kapunk, pmr spektrum (CDC13): 0,13 (s, trimetilszililoxicsoport) és 2,32 (d, =CHCH2). 7. példa 9-Oxo-l 1 a,l 6-dihidroxi-16-vinil-13-transz-proszténsav előállítása 555 mg 4-trimetilszüiloxi-4-vinil-l-jód-l-transz-oktén 2 ml éterrel készített kevert oldatához t-butil-5 10 ■ IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
