181840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-dezoxi-16-hidroxi-16-szubsztituált prosztánsavak előállítására
7 181840 8 p-toluol-szulfonilkloridot adunk hozzá, (szükség esetén még egy második mólekvivalenst is adhatunk hozzá), szobahőmérsékleten 15 perctől 1 óráig kevertetjük az elegyet, majd a szokásos módon feldolgozzuk. (Irodalmi analóg: lásd 3 821 279 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Egy harmadik eljárás szerint diciklohexilkarbodiimidet használunk a szokásos módon, analóg irodalom: lásd 2 365 205 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat, Chem. Abst. 81, 120098g (1974). A találmány szerint az észterezett alkohol-származékokat előállíthatjuk úgy is, hogy az irodalomból ismert módon a megfelelő alkánsavanhidridből vagy savkloridból indulunk ki. Ha a vegyületeket racém kiindulási anyagokból állítjuk elő, két racemátot kapunk. Megfelelő esetekben ezeket a racemátokat el lehet választani egymástól, ha a szokásos kromatográfiai módszereket alkalmazzuk kellő óvatossággal. Nehezebb esetekben azonban nagynyomású folyadékkromatográfia alkalmazása válhat szükségessé, beleértve a recirkuláló technológiát is. [Lásd G. Fallick, American Laboratory, 19-27, (1973. augusztus) és az ott idézett irodalmi helyek]. A nagy sebességű folyadékkromatográfiával kapcsolatos további információkat és a használandó műszereket illetően lásd Waters Associate Inc., Maple Street, Milford, Mass. A (23) képletben Z jelentése a fenti. A 4-hidroxiciklopentenon-racemátok (23) és (24) enantiomerjeikké rezolválhatók — ahol Z jelentése a fenti — oly módon, hogy a keton-csoportot optikailag aktív centrumot tartalmazó reagenssel reagáltatjuk. A kapott diasztereoizomer elegyet frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával vagy nagysebességű folyadékkromatográfiával választhatjuk el, beleértve szükség esetén a recirkuláló technológiát is. A ketonokat előnyösen a következő optikailag aktív reagensekkel reagáltatjuk: l-a-aminoxi-a-metil-pentánsav-hidroklorid [(25)-t kapunk], (R)-2- -aminoxi-3,3-dimetilvajsav-hidroklorid és 4-o-metilbenzil-szemikarbazid. A diasztereomer-származékok szétválasztása után a ketoncsoport visszaállítása után kapjuk az egyes (23) és (24) képletű 4-hidroxiciklopentenon-enantiomereket. Az irodalomból [R. Pappo, P. Collins és C. Jung, Tetrahedron Letters, 943 (1973)] ismeretes a 4-hidroxiciklopentenon-racemát (25) oximon keresztül történő rezolválása. A (23) képletű hidroxiciklopentenon — ahol Z jelentése CH2 -CH=CH-(CH2 )3 - rezolválását Bruhn et al írják le, Tetrahedron Letters, 235 (1976). A (23) 4(R)-hidroxiciklopentenon-enantiomerek előállításának másik módjának kulcslépése a (26) képletű trión szelektív mikrobiológiai vagy kémiai redukciója a (27) képletű 4(R)-hidroxiciklopentándionná. Számos mikroorganizmus alkalmas az aszimmetrikus redukcióra, az egyik leghasznosabb a Dipodascus unincleatus. A (27) képletű hidroxiciklopentándion (28) képletű enoléterré vagy enolészterré alakítását (E = alkil - előnyösen izopropil, aroil-, például benzoilcsoport, arilszulfonil-, előnyösen 2-mezitilénszulfonilcsoport) úgy végezzük, hogy a kiindulási anyagot például izopropiljodiddal és egy bázissal, például kálium-karbonáttal visszafolyató hűtő alatt acetonban 15-20 óra hosszat vagy egy bázissal, például trietilaminnal és 0,95 ekvivalens benzoüklorid ekvivalenssel vagy 2-mezitilénszulfonilklorid kis feleslegével kezeljük nem-prototrop oldószerben (—10)—(—15) °C-on. A (28) képletű vegyületet nátrium-bisz(2-metoxietoxi)-alumíniumhidrid feleslegével oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy toluolban alacsony hőmérsékleten, például (—60)— —(—78) °C-on redukáljuk, majd enyhe körülmények között savas hidrolízisnek vetjük alá (feltételek: vizes híg sósav, pH = 2,5, vagy oxálsav, nátrium-oxalát kloroformban), szobahőmérsékleten 1—3 óráig és így a (29) képletű 4(R)-hidroxiciklopentenon-észtert kapjuk. A (29) képletű észter hidroxilcsoportját védőcsoporttal látjuk el, majd a fent leírt konjugált addíciós reakciónak vetjük alá. A liés 15-hidroxilcsoportok védőcsoportjainak eltávolítása után a kapott termék egy metilészter, melyet enzimes vagy mikrobiológiai úton a megfelelő savvá hidrolizálhatunk, így például sütőélesztővel vagy Rhizopus oryzae-val hatunk rá. Ezeknek a módszereknek a leírása az irodalomban megtalálható: C. J. Sih, et al, J. A. C. S. 95, 1976 (1973), J. B. Heather, et al., Tetrahedron Letters, 2213 (1973), R. Pappo és P. W. Collins, Tetrahedron Letters, 2627 (1972), R. Pappo, P. Collins és C. Jung, Ann. N. Y. Acad. Sei., 180, 64 (1971), C. J. Sih, és társai., J. A. C. S., 97, 865 (1975). Az élesztő előállításának leírását lásd C. J. Sih, et al., J. A. C. S. 94, 3643 (1972). A (26) képletű ciklopentántrionok előállítására szolgáló eljárások jól ismertek az irodalomból és általában abból állnak, hogy egy (30) képletű co-1- oxo hosszú láncú észtert metil- vagy etiloxaláttal és egy bázissal, például nátrium-metoxid metanolos oldatával kezeljük és így a (31) képletű intermediert dezoxialkilezzük. Lásd: J. Kutsube és M. Matsui, Agr. Bioi. Chem., 33, 1078 (1969), P. Collins, C. J. Jung és R. Pappo, Israel Journal of Chemistry, 6, 839 (1968), R. Pappo, P. Collins és C. Jung, Ann. N. Y. Acad. Sei., 180, 64 (1971), C. J. Sih, et al., J. A. C. S., 95, 1976 (1973) (lásd 7. irodalom) és J. B. Heather, et al., Tetrahedron Letters, 2313 (1973). A (30) képletű ketoésztereket különböző ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az egyik módszer szerint a (32) képletű etilacetoacetát nátriumsóját alkilezzük ismert módon a megfelelő oldalláncú (33) képletű prekúrzorral (X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom), majd dekarbetoxilezzük és az irodalomból ismert módon újra észterezzük. A (36) képletű 4-hidroxiciklopentenon racemátot mikrobiológiai úton is rezolválhatjuk. így például a (36) képletű racemát előnyösen a 4-O-acetü- és 4-0- -propionil-származékok (37) képletű 4-O-alkanoilvagy aroil-származékait megfelelő mikroorganizmussal, előnyösen Saccharomyces speciessel 1375—143 kezeljük és így előnyösen a 4(R)-enantiomert dez-O-acilezzük és a (23) képletű vegyületet kapjuk, melyet ezután a nem-reagált (38) képletű 4-(S)-0-acil-enantiomertől kromatográfiásan elválasztunk. Elválasztás és a (38) képletű 4(S)-származék enyhe hidrolízise után a (24) képletű 4(S)-hidroxiciklopentenont kapjuk [lásd: N. J. Marschek és M. Miyano, Biochimica et Biophysica Acta, 316, 363 (1973)]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
