181840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-dezoxi-16-hidroxi-16-szubsztituált prosztánsavak előállítására
181840 10 A (23) és (24) képletű 4-hidroxiciklopentenonokat közvetlenül is előállíthatjuk a (39) képletű megfelelő 4-szubsztituálatlan cildopentenon szelektív mikrobiális hidroxilezésével is. így például Aspergillus niger ATCC 9142-vel a (39) képletű vegyület [Z jelentése = (CH2)6] szelektív 4(R)-hidroxilezését írták le az irodalomban például S. Kurozumi, T. Tora és S. Ishimoto, Tetrahedron Letters, 4959 (1973). Más organizmusokkal is elvégezhetjük ezt a hidroxilezést. Egy másik rezolválási módszer szerint a racém hidroxiciklopentenon alkoholcsoportját re agái ta tjük oly módon, hogy (40) képletű észter-sav-származékokat kapjunk, ahol R3” hidrogénatom vagy alkilcsoport, n’ 0 vagy 2 és Z jelentése a fenti. Ezek a származékok előállíthatok megfelelő szabad ciklopentenonokból, ha a szokásos módon oxalilkloriddal, szukdnilkloriddal, borostyánkősav-aldehiddel, stb. kezeljük. A kapott savat vagy disavat (R3” = hidrogénatom) optikailag aktív aminokkal, például 1 -(—)-a-metilbenzilaminnal, d-(+)-a-metilbenzilaminnal, brucinnal, dehidroabietilaminnal, sztrichninnel, kininnel, cinkoninnal, kinidinnel, efedrinnel, (-t-)-o-amino-l-butánóllal, stb. kezeljük és a kapott diasztereomer elegyet frakcionált átkristályosításnak vetjük alá, majd az egyes diasztereomerekben a 4-oxi-észter csoportot elbontva az egyes (23) és (24) képletű 4(S)- és 4(R)-hidroxiciklopentenon enantiomereket vagy ezek észtereit kapjuk. A (40) képletű oxalátsavészter (n = 0) elbontását úgy hajtjuk végre, hogy piridin oldatban ólomtetraacetáttal kezeljük. Az oxalát-sav-észterek hasonló alkalmazását lásd például J. G. Molotkovsky és L. D. Bergelson, Tetrahedron Letters, 4791 (50. sz. 1971). A szukcinát-sav-észter alkalmazását lásd például B. Goffinet, 2 263 800 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat, Chem. Abstracts, 79, 78215Z (1973). Az alábbiakban a találmány szerint előállított racém proszténsavak és észterek irodalomból ismert rezolválási módszereit íijuk le. Az eljárást 9-oxo-lla,16(S)-dihidroxi-16-vinil-5 - -cisz, 13-transz-prosztadiénsav és 9a-hidroxi-származékán szemléltetjük, azonban általánosan használható a módszer a találmány szerint előállított vegyilletéknél, különösen azoknál, amelyeknél az 11-helyzet nincs oxicsoporttal szubsztituálva. A 9a-hidroxi-racemát (az egyes enantiomer komponenseket a (41) és (42) képletek mutatják (Ct ! és C| 6-hidroxilcsoportjait előnyösen tetrahidropiranil- vagy trialkilszilil-éterként védjük és a 16-vinil-16- -hidroxi P6 Fia vagy P6F2a analógot (például 41) optikailag aktív aminnal, például l-(—)-a-metilbenzilaminnal, D-(+)-a-metilbenzilaminnal, brucinnal, dehidroabietilaminnal, sztrichninnel, kininnel, cinkoninnal, cinkonidinnal, kinidinnel, efedrinnel, dezoxiefedrinnel, amfetaminnal, (+)-2-amino-l-butanollal, (-)-2-amino-l-butanollal, stb. bisz-sóvá alakítjuk (például 43). A kapott diasztereomereket ezután frakcionált kristályosítással elválasztjuk és az egyes komponenseket megsavanyítással és szappanosítással az optikailag aktív 9a-hidroxi-enantiomerekké alakítjuk (41) és (42), majd a Cu és Ci6 hidroxicsoportok tetrahidropiranil vagy trialkilszilil védőcsoportokkal való ellátása után oxidáljuk és így 9 a megfelelő (45) és (46) képletű 9-oxo-enantiomereket kapjuk. (Irodalom: E. W. Yankee, C. H. Lin, és J. Fried, Journ. Chem. Soc., 1972, 1120). Egy másik módszer szerint a 9a-hidroxi-racemátot (proszténsav-észterként és a Ci i és Ci6 alkoholcsoportokat előnyösen tetrahidropiranil- vagy trialkilszililéterek formájában védve) optikailag aktív izocianáttal, például (+)-l-feniletil-izocianáttal, (--)-l-feniletilizocianáttal diasztereomer karbamátokká alakítjuk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk. A (47) és (48) diasztereomereket például úgy választjuk el egymástól, hogy frakcionált kristályosítást vagy a szokást» kromatografálási módszert alkalmazzuk vagy szükség esetén nagysebességű folyadékkromatográflát, szükség esetén recirkulációs technológiát is beleértve, használunk. Az egyes diasztereomer karbamátokat bázissal kezelve diasztereomer alkoholokat kapunk, például (41) és (42). Más módszer szerint a 9-a-hidroxi-racemátok rezolválását (előnyösen proszténsav-észter formájában végezzük, a C, ! és Ci 6 hidroxicsoportokat előzőleg tetrahidropiranil- vagy trialkilszilil-étercsoporttal védjük) úgy végezzük, hogy a 9a-hidroxicsoportot optikailag aktív savval a savldorid útján észterezzük, majd a Cu és C16 alkoholcsoport védőcsoportjait eltávolítjuk. Optikailag aktív savként használhatunk például co-kámforsavat, mentoxiecetsavat, 3a-acetoxi -A5 -etiánsavat, (—)-a-metoxi-a-trifluormetilfenilecetsavat, (+)-a-metoxi-a-trifluormetilfenilecetsavat, stb. A kapott diasztereomer észtereket frakcionált kristályosítással, kromatográfiával vagy szükség esetén nagysebességű folyadékkromatográfiával választjuk meg. Az egyes diasztereomerek elszappanosításával (49) és (50) képletű 9a-hidroxi-proszténsav enantiomereket kapunk. Egy másik rezolválási módszer, amely ugyan kevésbé hasznos, mint a fent felsorolt 9a-hidroxi•származékon alapuló eljárások, azonban különösen előnyös lehet a 11-szubsztituálatlan származékoknál, abból áll, hogy valamely (51) vagy (52) képletű racém 9-oxoproszténsav ketocsoportját optikailag aktív centrumot tartalmazó reagenssel reagáltatjuk a ketonoknál szokásos módon. A kapott diasztereomer elegyet ezután a szokásos módon, frakcionált kristályosítással, kromatografálással vagy szükség esetén nagysebességű folyadék-kromatografálással választjuk szét. A kapott diasztereomer ketoszármazékok például (51) és (52) képletű vegyületek a szokásos elbontási módszerekkel átalakíthatok az egyes (45) és (46) képletű 9-oxo-enantiomerekké, feltéve, hogy a módszerek elég enyhék és nem zavarják meg az érzékeny ll-hidroxi-9-keto-rendszert. (Ez utóbbi nem probléma 11-szubsztituálatlan származékok esetében). A 9-oxo-enantiomer keto-redukciója — lásd fent — a megfelelő 9a-hidroxi- vagy 9/3-hidroxi-enantiomert adja. A ketont előnyösen a következő optikailag aktív reagensekkel reagáltathatjuk: 1 -a-aminoxi-a-metil-pentánsavhidroklorid, [E. Testa, et al. Helv. Chimica Acta, 47 (3), 766 (1973)], metilhidrazin és 4a-metilbenzilszemikarbazid. Az oximok [például (51) és (52) képletű vegyületek] elbontására alkalmas módszer, ha az oximot 60 °C körüli hőmérsékleten 4 óra hosszat 1 :2 arányú vizes ammónium-acetáttal pufferezett és titán-trikloridot tartalmazó tetrahidrofuránban kezeljük. 5 5 L0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 \
