181840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-dezoxi-16-hidroxi-16-szubsztituált prosztánsavak előállítására
5 181840 nonnal kezeljük, ahogy a (12) 1-alkinil-lito-kupráttal végzett konjugált addíciónál már leírtuk. A szerves réz-vegyületekkel végzett konjugált addíciók jól ismertek az irodalomból, például C. J. Sih, et al, J. Amer. Chem. Soc., 97, 865 (1975). Abban az esetben, ha Ri ’ = trimetilszililoxicsoport, akkor a (15) ciklopentenonnal végzett konjugált addíciót (—78)-(-40) °C-on végezzük. A reakciót esetsav éteres oldatának hozzáadásával fagyasztjuk be. A védőcsoportokat a fent megjelölt módon távolítjuk el és ily módon (16a) terméket kapunk, ahol Rt, R2 jelentése a fenti és R3” hidrogénatom vagy hidroxilcsoport. A bizonyítékok alapján joggal feltételezhetjük, hogy a kuprát eljárással bevezetett CH=CH csoport a 11-oxi-csoporthoz képest transz-helyzetben van. Arra is következtethetünk, hogy a (16) termékben a C8 és Ci 2 szénatomhoz kapcsolódó két oldallánc egymáshoz képest transz helyzetben van. Ebben a konfigurációs helyzetben azonban nem vagyunk bizonyosak, mert a terméket közvetlenül a kuprál eljárás során kapjuk. Ezek a termékek cisz- és transz-konfigurációjú oldalláncokat vagy cisz- és transz-izomerekből álló elegyet is tartalmazhatnak. A vegyületek elnevezésében ezt 8e-vel jelöljük. A (16) termékben a transz konfiguráció biztosítása céljából a termékeket olyan irodalomból ismert feltételeknek tehetjük ki, hogy a cisz-8-izo-PGEi 90% transz terméket tartalmazó eleggyel legyen egyensúlyban. Ezeket a feltételeket úgy kapjuk, ha szobahőmérsékleten vizes metanolban 96 óráig kálium-acetáttal kezeljük az elegyet. A (12) típusú tri(rövidszénláncú)szililoxicsoporttal szubsztituált lítiokuprátok és jód- és trialkilsztannil prekúrzorai új és hasznos vegyületek, melyek előállítására szintén kiteljed a jelen találmány. Az (A) és (B) általános képlettel jellemezhetők — ahol W jód vagy tri-n-butilsztannilcsoport, R3 és Rs jelentése a fenti, Ré hidrogénatom vagy tri(rövidszénláncú)alkilszililcsoport, T tiofénoxid, szubsztituált tiofénoxid, alkin- vagy vinilcsoport. A 13-dihidro-származékokat az 1. reakcióvázlat szerint úgy állítjuk elő, hogy a (15) képletü cikloalkenonokat például (10) Grignard reagenssel katalizátor, például tributilfoszfin-réz-jodid komplex jelenlétében kezeljük a szokásos módon. A trimetilszililvagy más védőcsoportok eltávolítása ezután a szokásos módon történik. A 2. reakcióvázlatnak megfelelően, ha Rí helyén hidroxilcsoportot tartalmazó 11-hidroxi-származékokat vagy (17) 11-oxi-származékokat híg savval vagy híg bázissal kezelünk, akkor lehetségessé válik az elimináció és a megfelelő A10 A típusú prosztaglandinok (18) keletkezése. Előnyösen úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagot tetrahidrofurán és víz 2 :1 arányú elegyében, mint oldószerben 0,5 n sósavval kezeljük 70 óra hosszat szobahőmérsékleten vagy metanol és víz 1:5 arányú elegyében mint oldószerben 0,2 M káliumkarbonáttal kezeljük szobahőmérsékleten 16 óra hosszat. Savas körülmények között a tetrahidropiranil vagy trialkilszilil-észter hidrolizálódik. A 2. reakcióvázlatban Rl5 Z és Ci3-Ci4 jelentése a fenti és R8 jelentése (k) vagy (1) képletű csoport, ahol R2 és Rs jelentése a fenti. A találmány szerint előállított 11-hidroxi-9-oxo-származékokat átalakíthatjuk a megfelelő 9-hidroxi-származékokká, ahogy a 3. reakcióvázlaton látható. Ha ezt az átalakítási reakciót nátrium-bórhidriddel hajtjuk végre, a termék 9a- és 90-hidroxi-származékok (19) ÉS (20) elegye. A 3. reakcióvázlatban Rt, R3 Z és Ci 3 —Cj 4 jelentése a fenti és R8 (k) vagy 0) képletű csoport, ahol R2 és R5 jelentése a fenti. Ha a 3. reakcióvázlatban feltüntetett reakciót lítium-perhidro-9b-borafenilil-hidriddel.[H. C. Brown és W. C. Dickason, J. A. C. S., 92, 709 (1970)] vagy lítium-trisz-(t-butil)-bórhidriddel [H. C. Brown és S. Krishnamurthy, ibid., 94, 7159 (1972)] végezzük, akkor a termék túlnyomórészben a 9a-hidroxi-származékot tartalmazza — ahol a 9-hidroxi-csoport a C8 -szénatomhoz és az adott esetben jelenlevő 11-oxi-csoporthoz kapcsolódó oldallánchoz képest cisz-helyzetű. Az elfogadott konvenciónak megfelelően a 8-, 9-, 11- vagy 12-es helyzetben levő a-szubsztituens a papír síkja mögött van, míg ezekben a helyzetekben a ß-szubsztituens a papír síkja előtt van. Ezt rendszerint-------kötéssel jelezzük az a-szubsztituens és kötéssel a ß-szubsztituens esetében és ha mindkettőt jelezzük, akkor ~~~ kötéssel szemléltetjük. A 4. reakcióvázlat szerint - ahol R9 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és Z, R8 és Ci 3-Ci 4 jelentése a fenti — a PGFa analógokat oxidálószerrel, például Jones-féle reagenssel vagy piridinium-klórkromáttal kezeljük és ezzel a 11a-hidroxilcsoportot szelektíven oxidálva a (22) PGD szerkezetű vegyületeket kapjuk. A találmány szerinti karbonsavakat különböző alkilészterekké alakíthatjuk, ha a szokásos módon a megfelelő diazoalkánnal kezeljük. A diazoalkánok előállításának különböző módjai ismeretesek az irodalomból. így például a C. D. Gutsche, Organic Reactions, VIII, 389 (1954). Bizonyos észtereket közvetlenül is előállíthatunk, ha a megfelelő ciklopentenon-észtereket használjuk. A különböző észtereket előállíthatjuk több más ismert módszerrel is például savkloridon keresztül (előzőleg a szabad alkoholcsoportokat megfelelő védőcsoportokkal, például trialkilszilil-, tetrahidropiranil, stb. csoporttal védjük) vagy vegyes anhidrideken keresztül oly módon, hogy ezeket az intermediereket megfelelő alkohollal kezeljük. A vegyes anhidrideket úgy állíthatjuk elő, hogy a prosztaglandin savat oldószerben, például dioxánban 0-15 °C közötti hőmérsékleten egy mólekvivalens trialküaminnal, előnyösen trietilaminnal, tributilaminnal, stb. kezeljük, majd egy mólekvivalens izobutilkarbonáttal, stb. kezeljük. A kapott vegyes anhidridet ezután a megfelelő alkohollal kezeljük és így a kívánt származékot kapjuk. (Irodalmi analóg: lásd Prostaglandins, 4, 738 (1973)]. Egy másik módszer szerint a prosztaglandin savat egy mólekvivalens trialkilaminnal kezeljük a megfelelő alkohol feleslegében vízmentes oldószerben, például metilénkloridban, majd egy mólekvivalens 6 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
