181840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-dezoxi-16-hidroxi-16-szubsztituált prosztánsavak előállítására
23 181840 24 és koncentráljuk. A kapott maradékot száraz oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen és 1%-os ecetsav és etilacetát oldatát használunk, ily módon viszkózus olajat kapunk, pmr spektrum (aceton d6): 5 3,90 (multiplett, 1 1/3—H) és 4,10 (multiplett, 9/3—H). 39. példa 9-Oxo-l 6-hidroxi-16-vinil-5-cisz-10,13-transz-prosztatriénsav előállítása 0,28 g 9-oxo-l la,16-dihidroxi-16-vinil-5-cisz,13- -transz-prosztadiénsav (36. példa) 25 ml piridinnel a készített kevert oldatához 2,7 ml ecetsavanhidridet adunk. 5 óra hosszat hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd az oldatot etilacetát és 1 M nátrium-hidrogénszulfát elegyével kevertetjük 0 °C-on. Az etilacetátos réteget sóoldattal mossuk és toluol jelenlétében koncentráljuk. A nyers 9-oxo-l la-acetoxi-16-hidroxi-16-vinil-5 -cisz,l 3-transz-prosztadiénsavból álló maradékot 20 ml 1,2 g kálium-acetátot tartalmazó metanolban oldjuk. 18 óra hosszat állni hagyjuk szobahőmérsékleten és az oldatot etilacetát és sóoldat között kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk Celiten heptán-diklórmetán-metanol és víz 80 :20 :15 :6 oldószer-rendszerrel és így olajat kapunk, pmr spektrum (aceton d6): 3,35 (multiplett, 12—H), 6,10 (kvartett, 10—H) és 7,55 (kvartett, 11 —H). Termelés: 64 mg (11%) 40. példa 9a, 11 a, 16-trihidroxi-16 -ciklopropil-5 -cisz-13 - -transz-prosztadiénsav és 9/3,1 la, 16-trihidroxi - -16-ciklopropil -5 -cisz-13-transz-prosztadiénsav előállítása és szétválasztása 360 mg 9-oxo-l la,16-dihidroxi-16-ciklopropil-5- -cisz,l3-transz-prosztadiénsav (33. példa) 50 ml etanollal készített kevert oldatához 408 g nátrium-bórhidridet adunk 1 perc leforgása alatt kis adagokban. Az elegyet 0 °C-on 5 percig kevertetjük 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten. Az etanolt szobahőmérsékleten bepárlással eltávolítjuk és a maradékot hideg sósavval és etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel és sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és betöményítjük. A maradékot kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk és először 9/3,1 la, 16-trihidroxi- 16-ciklopropil-5-cisz,13- -transz-prosztadiénsavat eluálunk olaj formájában (pmr/aceton—d6): 53,6 (multiplett, 16—H) és 3,95 (multiplett, 9a-H és 11/3-H) és másodszor 9/3,1 la,16-trihidroxi-16-ciklopropil-5-cisz,13- transz-prosztadiénsavat eluálunk olaj formájában, pmr spektrum (aceton-d6): 5 3,90 (multiplett, 11/3—H) és 4,10 (multiplett,. 9/3-H). A 40. példában leírt módszerrel az A képletű 9-oxo-prosztaglandint nátrium-bórhidriddel kezeljük, majd kromatografáljuk és termékként az alábbi vegyületet kapjuk: 9a (0), 1 la,16-trihidroxi-16-vinil-5-cisz, 13-transzprosztadiénsav PMR (adat (aceton): 53,97 (9a-H és 11/3-H) 41. példa 42. példa 11-Oxo-9a,l 6-dihidroxi-l 6-ciklopropil-5-cisz,l 3- -transz-prosztadiénsav előállítása 135 mg 9a,lla,16-trihidroxi-16-ciklopropil-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav (38. példa) 25 ml acetonnal és 3 ml ecetsavval készített kevert oldatához -40°C-on 0,15 ml (0,4 mmól) Jones-féle reagenst adunk. 2 óra múlva (-40)—(—35) °C-on néhány csepp izopropanolt adunk és a kapott elegyet vízzel és éterrel rázzuk ki. Az éteres extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és toluollal besűrítjük. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, etilacetáttal fokozatosan dúsított hexánnal és így olajszerű terméket kapunk, pmr spektrum (aceton—d6): 5 2,71 (kvartett, 10—H’s) és 4,44 (triplett, 9—H). A találmány szerinti előállított vegyületek asztma és krónikus bronchitis kezelésére alkalmas hörgőtágítók. A hörgőtágító aktivitást tengerimalacon határoztuk meg oly módon, hogy 5-hidroxitriptamin, hisztamin vagy acetilkolin intravénás beinjekciózásával hörgőgörcsöket váltottunk ki [lásd J. Lulling, P. Lievens, F. El. Sayed és J. Prignot, Arzneimittelforschung, 18, 955 (1968)]. A következő, 16. táblázatban a találmány szerint előállított vegyületek képviselőinek hörgőtágító aktivitását szemléltetjük egy vagy több spazmogén ágenssel szemben és az EDS 0 értéket három logaritmikus kumulatív intravénás dózissal kapott eredményből meghatározva fejezzük ki. A kísérlet szerint az új vegyületek hosszabban tartó hatást fejtenek ki, mint a természetes 1—PGEj vagy 1—PGE2. 43. példa 5-Klór-1 -(2-furil)-1 -pentanol előállítása 0,53 mól n-butillítiumból és 39,5 g furánból a J. Org. Chem., 27, 1216 (1962) irodalmi helyen leírt eljárással előállított 2-furillítium 350 ml éterrel és 200 ml hexánnal készített kevert szuszpenziójához -78 °C-on 57,9 g 5-klórpentanol [Chem. Abstr., 59, 7579F (1963)] 80 ml éterrel készített oldatát adjuk 25 perc alatt. Az elegyet 20 percig 0 °C-ra felmelegítjük, 0 °C-on 15 percig keverjük és 140 ml telített ammóniumkloriddal kezeljük. Az éteres fázist vízzel és telített nátriumkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal és káliumkarbonáttal szárítjuk és betöményítjük. A kapott termék pmr spektruma (CDCI3): 3,59 (triplett, CH2C1) és 4,70 (triplett, CH2CHOH). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
