181814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo[3,2-a]pirimidin-származékok előállítására
13 181814 14 2-amino-2-tiazolin és 54,5 ml trietilamin 300 ml kloroformmal készült oldatához. A reakciókeverék hőmérséklete ekkor 51°; 17 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°-ra hagyjuk lehűlni. A kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk, a szerves szüredéket 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk és a száraz maradékot 250 ml etilacetátban felvesszük. A kivált kristályokat szűréssel újra elválasztjuk, összesen 100 ml etilacetáttal kétszer mossuk és félretesszük. Az egyesített szerves szüredékeket 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 7,5 cm átmérőjű oszlopban levő I, 25 kg, 0,063-0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, Etilacetáttal eluálva és 500ml-es frakciókat szedve, az első 9 frakciót kiöntjük. A következő 8 frakciót egyesítve és 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 37 g világos gesztenyeszínű szilárd maradékot kapunk. Ezt a terméket 190 ml forró etilacetátban oldjuk, az oldathoz 0,3 g aktív szenet adunk, forrón megszüljük és a szüredéket 2 óra hosszat 4°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml, 5°-on hűtött etilacetáttal kétszer mossuk és félretesszük. Az egyesített szerves szüredékeket 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, a száraz maradékot 140 ml forró izopropiléterben oldjuk, az oldathoz 1 g aktív szenet adunk, forrón megszüljük és a szüredéket 2 óra hosszat 4°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml, 5°-on hűtött izopropiléterrel kétszer mosva és káliumhidroxid-pasztillák jelenlétében 20°-on, 20 Ton (2,7 kPa) nyomáson szárítva, 13,8 g nyers terméket kapunk. Olvadáspontja 92°. Ezt a terméket 150 ml vízben oldva, az oldhatatlant szűréssel eltávolítva és a szüredéket liofilizálva, 12,2 g terméket kapunk. Ezt 110 ml forró izopropiléterben oldjuk és az oldatot 90 percig 4°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml, 5°-on hűtött izopropiléterrel kétszer mosva és káliumhidroxid-pasztillák jelenlétében 5°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva, krémszínű kristályok alakjában II, 1 g 7,7-dimetil-5-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-tiazolo [3,2-a]pirimídint kapunk. Olvadáspontja 90°. 15. példa 23,6 g krotonoil-klorid 100 ml kloroformmal készült oldatát 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 27,1 g 2-amino-4-metil-2-tiazolin és 31,8 ml trietilamin 300 ml kloroformmal készült oldatához. A reakciókeveréket, amelynek hőmérséklete ekkor 38°, 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 40°-ra való lehűlése után 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk és a maradékot 200 ml acetonban felvesszük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml acetonnal kétszer mossuk és kidobjuk. Az egyesített szerves szüredékeket 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, és a maradékot 4,2 cm átmérőjű oszlopban levő 320 g, 0,063—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. Etilacetáttal eluálva, 250 ml-es frakciókat gyűjtünk és az első 6 frakciót kiöntjük. A következő 4 frakciót egyesítve és 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, maradékként 11,1 g olajat kapunk. Ezt a nyers terméket egy másik műveletben ugyanilyen módon előállított 4 g termékkel egyesítjük és az egészet három egyenlő részre osztjuk és külön-külön 4 cm átmérőjű oszlopban levő 150 g, 5 0,040-0,063 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. Etilacetát és ciklohexán 90 :10 térfogatarányú elegyével 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 9 frakciót kiöntjük. A következő 9 frakciót egyesítve, 10 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott 8 g terméket 40 ml forró izopropiléterben oldjuk és az oldatot 1 óra hosszat 4°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 10 ml 5°-on hűtött izopropiléterrel mosva és 15 káliumhidroxid-pasztillák jelenlétében 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva, fehér kristályok alakjában 6,2 g 3,7-dimetil-5-oxo- 2,3,6,7-tetrahidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidint kapunk. Olvadáspontja 16°. 20 16. példa 25 89 g (l-klór-ciklohexán)-acetilklorid 350 ml kloroformmal készült oldatát 35 perc alatt hozzácsepegtetjük 52,7 g 2-amino-2-tiazolin és 130 ml trietilamin 350 ml kloroformmal készült oldatához. A reakciókeveréket, amelynek hőmérséklete ekkor 42°, 30 16 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°-ra hagyjuk lehűlni. A kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk, a szerves szüredéket 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk és a maradékot 400 ml acetonban felvesszük. A kivált kristá- 35 lyokat szűréssel ismét eltávolítjuk, összesen 50 ml acetonnal kétszer mossuk és félretesszük. Az egyesített szerves szüredékeket 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk és a maradékot 5 cm átmérőjű oszlopban levő 880 g, 0,12-0,15 mm részecskemé- 40 retű semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk. Etilacetát és ciklohexán 50 :50 térfogatarányú elegyével eluálunk és 250 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 2 frakciót kiöntjük. A következő 3 frakciót egyesítve és 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson be- 45 párolva, 35,6 g száraz maradékot kapunk. Ezt a nyers terméket 3,7 cm átmérőjű oszlopban levő 360 g, 0,12—0,15 mm részecskeméretű semleges alumíniumoxidon újra kromatografáljuk. Ciklohexánnal eluálva 100 ml-es frakciókat gyűjtünk és az első 6 50 frakciót kiöntjük. A következő 9 frakciót egyesítve és 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 15 g terméket kapunk. A harmadik kromatografálást 6 cm átmérőjű oszlopban levő 500 g, 0,040—0,063 mm részecskeméretű kovasavgélen, 45 :55 térfogatará- 55 nyű ciklohexán-etilacetát-eleggyel, 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálva és 100 ml-es frakciókat szedve hajtjuk végre. Az első 12 frakciót kiöntjük. A következő 10 frakciót egyesítve és 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 5,4 g sárgaszínű szilárd terméket 60 kapunk. Ezt 60 ml izopropiléter és 2 ml acetonitril forró elegyében feloldjuk, az oldathoz 0,05 g aktív szenet adunk, forrón megszüljük és a szüredéket 16 óra hosszat 4°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml, 5°-on hűtött 65 izopropiléterrel kétszer mosva és káliumhidroxíd-7
