181814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo[3,2-a]pirimidin-származékok előállítására
5 181814 6 tához. A reakciókeverék hőmérséklete ekkor 30°; 1 óra 40 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd jégfürdőben 4°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 5 ml kloroformmal kétszer mossuk, és félretesszük. Az egyesített szerves szüredékeket összesen 5 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, 0,2 g aktív szenet adunk hozzá, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 9 ml-re bepároljuk. A maradékot 1,5 cm átmérőjű oszlopban levő 28 g, 0,12-0,15 mm részecskeméretű, semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk. 40 : 60 térfogatarányú kloroform-ciklohexán eleggyel eluálunk, és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 4 frakciót egyesítve és 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson, 4C°-cn bepárolva, 1,1 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 1,35 ml forró etanolban oldjuk, és az oldatot egy óra hosszat 4°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 0,4 ml, 5°-on hűtött etanollal kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson káliumhidroxid-szemcsék fölött szárítva, 0,6 g 5-oxo-7-fenil-2,3,6,7- tetrahidro-5H-tiazolo[3,2- -ajpirimidint kapunk. A fehér színű termék olvadáspontja 115°. 2. példa 299,5 g etilcinnamát, 173,4 g 2-amino-2-tiazolin és 2 g hidrokinon keverékét 24 óra hosszat 110°-on melegítjük, majd 20°-ra lehűtjük, 800 ml metilénkloridot adunk hozzá, és összesen 2500 ml 2 n sósavval ötször extraháljuk. Az egyesített vizes-sósavas kivonatok pH-ját 10 n nátriumhidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be, majd összesen 2000 ml metilénkloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 113 g száraz maradékot 7,5 cm átmérőjű oszlopban levő 1100 g, 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, és 1000 ml-es frakciókat szedve, metilénkloriddal eluálunk. Az első 2 frakciót kiöntjük. A következő 14 frakciót egyesítve és 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 26 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 75 ml forró etanolban oldjuk, 1 g aktív szenet adunk hozzá, forrón szűrjük, és a szűredéket 12 óra hosszat 4°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml, 5° -on hűtött etanollal kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson káliumhidroxid-pasztillák jelenlétében szárítva, 21,6 g 5-oxo-7- -fenil-2,3,6,7-tetrahidro-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidint kapunk. A fehér kristályok olvadáspontja 113°. 3. példa 51,7 g nátriumhidrid 54,5%-os olajos diszperzióját 25 perc alatt 110 g 4-fenil4,5-dihidro-2-tio-uracil 1200 ml vízmentes dimetilformamiddal készült, 8°-on hűtött oldatához adjuk hozzá és közben ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet 15° alatt maradjon. A hozzáadás befejezése után 25 perccel a reakciókeverékbe 30 perc alatt 91,7 ml 1,2-dibróm-etánt csepegtetünk, és közben a hőmérsékletet továbbra is 15 alatt tartjuk. A keverést ezután 2 óra hosszat tovább folytatjuk, majd a hőmérsékletet 20°-ra hagyjuk melegedni. Ekkor a reakciókeverék pH-ját n sósavval 5-re állítjuk be, és 50° alatti hőmérsékleten, 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 500 ml desztillált vízben feloldjuk, az oldat pH-ját 10 n nátriumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be, és összesen 1400 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az így kapott szerves fázist 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 111 g száraz maradékot 1100 ml metilénkloridban oldjuk és 6,8 cm átmérőjű oszlopban levő 1100 g, 0,05-0,16 mm részecskeméretű bázisos alumíniumoxidon kromatografáljuk. Metilénkloriddal eluálunk és 250 ml-es frakciókat szedünk. Az első három frakciót kiöntjük. A következő 3 frakciót egyesítjük és 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 32,5 g száraz maradékot 70 ml etanol és 70 ml izopropiléter forró elegyében feloldjuk, majd hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva 13,6 g 110° olvadáspontú nyers terméket kapunk. Ezt a terméket egy másik műveletben ugyanilyen módon előállított 1,4 g termékkel egyesítjük és 60 ml forró etanolban feloldjuk, az oldatot forrón szűrjük és a szűredéket 1 óra hosszat 4°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva 5 ml etanollal, majd 5 ml izopropiléterrel mosva és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson káliumhidroxid-pasztillák jelenlétében szárítva, fehér kristályok alakjában 13 g 5-oxo-7-fenil-2,3,6,7-tetrahidro-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidint kapunk. Olvadáspontja 112°. 4. példa 440 g krotonoilklorid 1200 ml kloroformmal készült oldatát 47 perc alatt hozzácsepegtetjük 504 g 2-amino-2-tiazolin és 590 ml trietüamin 1200 ml kloroformmal készült oldatához. A reakciókeverék hőmérséklete ekkor 63°; 16 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°-ra hagyjuk lehűlni. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk,, összesen 100 ml kloroformmal kétszer mossuk és kidobjuk. Az egyesített szerves szüredékeket 40°-on, ‘ 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk és a száraz maradékhoz 700 ml etilacetátot adunk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 200 ml 90 :10 térfogatarányú etilacetát-metanol-eleggyel mossuk és félretesszük. A szerves szűredéket egyesítjük és 9 cm átmérőjű oszlopban levő 3,5 kg, 0,06-0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. Etilacetáttal eluálva, 1000 ml-es frakciókat gyűjtünk és az első 5 frakciót kiöntjük. A következő 6 frakciót egyesítve és 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 124 g 91° olvadáspontú nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 3 egyenlő részre osztva külön-külön 6 cm átmérőjű oszlopban levő 480 g, 0,040—0,063 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. Etilacetáttal 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 200 ml-es frakciókat szedünk. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
