181814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo[3,2-a]pirimidin-származékok előállítására
3 181814 4 b) Egy IV általános képletű savhalogenidot egy III általános képletű 2-amino-2-tiazolinnal - ezekben a képletekben R, Rí , R2 és R3 a fenti jelentésűek, és X halogénatomot, például klór- vagy brómatomot jelent - reagáltatunk. Általában szerves aromás oldószerben (például benzolban, toluolban, xilolban), klórozott oldószerben (például kloroformban, széntetrakloridban, 1,2-diklóretánban), éterben (például dioxánban, tetrahidrofuránban) vagy dimetilformamidban, 20 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten, savmegkötőszer, például szervetlen bázis (alkálifémhidrogénkarbonát) vagy szerves bázis (trietilamin) jelenlétében dolgozunk. A IV általános képletű halogenideket a megfelelő savakból bármely ismert, a molekula többi részét nem befolyásoló módszerrel előállíthatjuk. c) Egy V általános képletű észtert egy III általános képletű 2-amino-2-tiazolinnal - ezekben a képletekben R, R), R2 és R3 a fenti jelentésűek, és R’ 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent - reagáltatunk. Általában oldószer nélkül vagy szerves aromás oldószerben (például benzolban, toluolban, xilolban), 50 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten, antioxidáns, például hidrokinon jelenlétében dolgozunk. Az V általános képletű észtereket a megfelelő savakból bármely, akrilátészter előállítására alkalmas ismert módszerrel szintetizálhatjuk. d) Azokat az I általános képletű vegyöleteket, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent, a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy 1,2-dibróm-etánt egy VI általános képletű 4,5-dihidro-2- -tio-uracillal — ebben a képletben R a fenti jelentésű — vízmentes szerves oldószerben, például dimetilformamidban, —10 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, alkálifémhidrid, például nátriumhidrid jelenlétében reagáltatunk. A VI általános képletű 4,5-dihidro-2-tio-uracilokat L. S. Sandakhcheiev és V. P. Mamaev módszere [Izvest. Sibir. Otdel. Akad. Nauk. S.S.S.R., 7, 72—76 (1961); C. A. 56, 24482] szerint állíthatjuk elő. Az. I általános képletű új vegyületek szokásos módszerekkel, például kristályosítással és kromatografálással tisztíthatok. 2,3-Dihidro-tiazolo[2,3-a]pirimidin-5-onok a 778 911 számú belga szabadalmi leírásból ismeretesek; ezeket a vegyületeket fájdalomcsillapítószerként írják le. Az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, ezért reumás megbetegedések alapkezelésére, valamint allergiaellenes szerekként hasznosak. Ezenkívül fájdalomcsillapító hatásuk is van. Patkányok mancsán fordított Arthus-reakcióval előidézett ödéma /D. K. Gemmell és munkatársai módszere [Agents et Actions, 9, 107 (1979)] szerint végzett, 50 pig házinyúl antiovalbuminszérum talpalatti injektálása után közvetlenül intravénásán beadott ovalbuminnal előidézett ödéma/ esetében ezek a vegyületek különösen 10 és 100 mg/kg közötti perorális adagokban bizonyultak hatásosaknak. Ugyancsak hatásosaknak mutatkoztak azokban a patkányokkal végzett állatkísérletekben, amelyekben P. A. Dieppe és munkatársai módszere [Agents et Actions, 6, 618 (1976)] szerint Bordetella pertussis (Hemophilus pertussis) talpalatti injektálásával az ezzel az antigénnel szemben szenzibilizált állatok mancsán előidézett ödéma ellen 7 napon át 5 és 100 mg/kg közötti naponkénti perorális adagokban alkalmaztuk a vegyületeket. A vegyületek közül egyesek 18 napon át napi 20 és 80 mg/kg közötti perorális adagokban alkalmazva, hatásosaknak mutatkoztak, amikor a patkányok hátsó lábán Freundféle teljes adjuvanst talpalatt injektálva, F. Delbarre és munkatársai módszere [C. R. Soc. Bioi., 162, 58 (1968)] szerint kísérleti sokízületi gyulladást idéztünk elő. A fájdalomcsillapító hatást egereknél E. Siegmund és munkatársai módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95, 729 (1957)] szerint 1 és 100 mg/kg közötti perorális adagokban lehetett kimutatni. A találmány szerinti vegyületek ezenfelül nagyon kevéssé toxikusak. Egereknél a heveny toxicitás értéke (DL50-ként kifejezve) általában 300 és 900 mg/kg között vagy 900 mg-nál nagyobb perorális adag volt. Különösen azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében R szubsztituálatlan alkil-, fenil- vagy ciklo-alkilcsoportot és Rt hidrogénatomot jelent, vagy R és R! együttesen alkiléncscportot alkotnak, és R2 és R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek. Megkülönböztetetten értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot, fenil- vagy ciklohexilcsoportot és Rj hidrogénatomot jelent, vagy R és Rí együttesen pentametiléncsoportot alkotnak, R2 hidrogénatomot és R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. Különösen értékes vegyületek a következők: 7-metil-5-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-tiazolo[3,2-a] pirimidin, 7-etil-5-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-tiazolo[3,2-a] pirimidin, 7-ciklohexil-5 -oxo-2,3,6,7 -tetrahidro-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin, 5-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-spiro(5H-tiazolo[3,2-a] pirimidin-7,1 ’-ciklohexán), 3,7-dimetil-5-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin, 7-fenil-5 -oxo-2,3,6,7 -tetrahidro-5H-tiazolo[3,2-a] pirimidin. A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati1 kivitelezését szemléltetik, de oltalmi körét semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 3,33 g cinnamoilklorid 1,7 ml kloroformmal készült oldatát 20° körüli hőmérsékleten 3 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,04 g 2-amino-2-tiazolin és 2,8 ml trietilamin 7,2 ml kloroformmal készült olda5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
