181790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-klór-4-ciklopropil-fenil-imino)-imidazolidin és savaddíciós sói, valamint ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására
MAGTAB NBPKOSTABSASAG SZABADALMI LCÍRÁS 181790 Bejelentés napja: 1980. VIII. 20. (1056/81) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1979. VIII. 22. (P 29 33 930.8) A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP 80/00081 A nemzetközi közzététel száma: WO 81/00565 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. XII. 28. Megjelent: 1985. VI. 28. Nemzetközi osztályozás: NSZOj : C 07 D 233/ 50, A 61 K . 31/415 l\ * Sií'>»3-La‘ Tit Feltalálók: Dr. Stähle Helmut gyógyszerész, Dr. Köppe Herbert vegyész, Dj. Kummer Werner vegyész, Ingelheim, Dr. Hoefke Wolfgang orvos, Wiesbaden, Német Szövetségi Köztársaság, Dr. Pichler Ludwig farmakológus, Wien, Ausztria Szabadalmas: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim, am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás 2-(2-klór-4-ciklopropil-fenil-imino)-imidazolidin és savaddíciós sói, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I képletű új 2 -( 2 -k 1 ó r-4-ciklopropil-fenil-imino)-imi dazolidin és savaddíciós sói, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Gyógyászatiig hasznosítható hatású fenilimino- 5 -imidazolidinokat ismertet a Journal of Med. Chem. 19 (8), 1049-1054 (1976) közlemény. Az I képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben A (a) általános képletű csoportot jelent, és ebben a 10 csoportban Y legfeljebb 4 szénatomos alkiltiocsoportot jelent — etilén-diaminnal vagy savaddíciós sójával reagáltatunk. A reagáltatást 100 és 250 °C között hajtjuk végre. Oldószerként poláris, protikus vagy poláris, 15 aprotikus vagy apoláris oldószert alkalmazhatunk. A reakciót azonban oldószer használata nélkül magasabb hőmérsékleten is végezhetjük. A reakcióidő néhány perc és több óra között változhat. 20 A II általános képletű kiindulási vegyületet 2-klór-4-ciklopropil-anilinnak tiocianáttal való reagáltatásával állítjuk elő, amikor is tiokarbamidot kapunk. A tiokarbamidot ezután alkilezőszerrel a megfelelő izotiouróniumsóvá alakíthatjuk. 25 A találmány szerint előállított I képletű 2-fenil-imino-imidazolidin szokásos módon átalakítható fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává. A sóképzéshez alkalmas sav például a sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, 30 2 foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, p-amino-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav, 8-klór-teofillin és hasonlók. Az I képletű új vegyületek és savaddíciós sóinak nagyon erős bradikardiás hatásuk van és ezért szívkoszorúér kezelésére alkalmasak. A szívfrekvenciára kifejtett hatásukat nyulakon és patkányokon, valamint érintetlen, narkotizált patkányokon vizsgáltuk. A hatóanyag adagja 0,1—80 mg, előnyösen 1-30 mg. Az I képletű vegyületet, illetve savaddíciós sóit más hatóanyagokkal együtt is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti alkalmas, galenikus gyógyszerkészítmények például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok vagy porok; ezek előállításához a szokásosan használt galenikus segédanyagokat, hordozóanyagokat, szétesést elősegítő és csúsztató anyagokat vagy depóhatást kiváltó anyagokat alkalmazhatjuk. Farmakológiai vizsgálatok \bból a felfogásból kiindulva, hogy a 2-(2,6-dietil-fenil-imino)-imidazolidin gyógyászatiig hasznosítható lenne, ha a mellékhatások, így szőrmerevedés és fejviszketés a gyógyászatilag hatásos adagban nem jelentkezne, vizsgálati módszert dolgoztak ki az 181790
