181790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-klór-4-ciklopropil-fenil-imino)-imidazolidin és savaddíciós sói, valamint ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására

3

181790

4

egyik mellékhatás, nevezetesen a szőrmerevítő hatás (piloerekció) meghatározására.

Az így kapott EDS0 értékekből és a bradikardiás főhatás meghatározására altatott nyulakkal kapott ED so értékekből hányadost képeztünk, és ebből 5 következtettünk a vizsgált vegyületek esetleges gyógyászati felhasználhatóságára. Az itt ismertetett vizsgálatok csak imidazolin-vegyöletekre vonatkoznak.

120—150g-os patkányok (Chbb: Thom törzs) a 10 vizsgálandó vegyületet vagy fiziológiás nátrium-klorid oldatot intraperitoneális injekció alakjában kapták. A szőrmerevedés jobb megítélése érdekében a hátszőrzetet leborotváltuk, és csak a gerincoszlopon maradt egy szőrcsík. 15

8—8 általában 3 időpontban, nevezetesen 30, 60 és 120 perccel a beadás után a megfigyelő — aki nem tudta, hogy az állatok milyen adagot kaptak — kiértékelte a szőrmerevítő hatást a következő skála szerint: 0 = nincs hatás, 0,5 = bizonytalan hatás és 20 1 = hatás. Az összegezett eredményt a valószínűség

százalékában fejeztük ki. Minden kísérleti napon meghatároztuk a placebo hatást, és ez 13 és 33% között ingadozott. Az úgynevezett természetes hatás statisztikus figyelembevételével a probit-módszerrel meghatároztuk az EDSo értékét.

Ezenkívül altatott nyulakon 16 perccel a beadás után meghatároztuk a szívfrekvenciának 50 lüktetéssel való csökkentéséhez szükséges EDS 0 < értéket is. A kapott ED so értékekből hányadost képeztünk — piloerekció osztva a frekvenciával —, hogy a fő- és mellékhatás közötti különbséget könnyebben megbecsülhessük.

Az eredményeket szemléltető alábbi táblázatból kitűnik, hogy a bradikardia és a piloerekció közötti eltérés körülbelül 25-szörös, míg az ismert vegyületek lényegesen kedvezőtlenebb viszonyt mutattak.

Az egerekkel meghatározott LD50 értékek a vizsgált vegyieteknél nem mutattak jelentős eltérést.

A következő táblázatban a megadott fenil-helyettesítő az imino-imidazolidin iminocsoportjának nitrogénatomjához kapcsolódik.

Vegyület

Bradikardia

EDS0

(mg/kg)

Piloerekció EDs o (mg/kg)

Arány

LDS0

(mg/kg)

A: Ismert vegyület

2,6-diklór-fenil

0,03

0,16

5,3

17,6

2,6-dietil-fenil

0,1

0,05

0,5

2,4

2-klór-4-metil-fenil

0,04

0,18

4,5

22,3

B: Találmány szerinti vegyület

2-klór-4-ciklopropil-fenil

0,1

2,47

24,7

23,0

A következő példákban részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást, anélkül, hogy az oltalmi kört ezzel korlátoznánk. 40

1. példa

2-(2-Klór-4-ciklopropil-fenil-imino)-imidazoUdin

45

a) N-(2-Klór-4-ciklopropil-fenil)-S-metil-izotiouronium-jodid

4-Ciklopropil-anilint 4-ciklopropil-acetaniliddé (op. 111-113,5 °C) acetilezünk, majd a J. Amer. 50 Chem. Soc. 62, 2103 (1940) közleményben ismertetett eljárással analóg módon 2-klór-4-ciklopropil-anilinné klórozzuk és elszappanosítjuk. Az anihnt ammónium-tiocianáttal reagáltatva, majd a kapott N-(2-klór-4-ciklopropil-fenil)-tiokarbamidot metiljo- 55 diddal metilezve a cím szerinti vegyületet kapjuk.

b) 2-(2-Klór-4-ciklopropil-fenil-imino)-imidazolidin

60

8,3 0 g N -(2-klór-4-ciklopropil-fenil)-S-metil-izo-tiouronium-jodidot 25 ml metanolból 2,3 ml (150% felesleg) etilén-diaminnal 15 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a víztiszta reakcióelegyet vákuumban bepárolva mézszerű maradékot 65

kapunk. Ezt az anyagot normál sósavban feloldjuk és a sósavas oldatot 2 ízben éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist 2 n nátrium-hidroxid oldattal 6 pH értékre tompítjuk és növekvő pH-értékeknél (fokozatos lúgosítás 2 n nátrium-hidroxid oldattal) 50 ml-es részletekben éterrel frakcionáltan extraháljuk. A közel egységes éteres frakciókat (vékonyrétegkromatografálással ellenőrizve) egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. További tisztítás céljából a nyers 2-(2-klór-4-ciklopropil-fenil-imino)-imidazolidint kovasavgélen kromatografáljuk; az eluálást izopropanol, etil-acetát és tömény ammónia 50 : 50 :1 arányú elegyével végezzük. Kitermelés 1,3 g (23,6%). Olvadáspontja

135,5-138,5 °C.

V ékonyrétegkromatogramja : kovasavgél készlemezen (Merck, Darmstadt, 60 F 254) izopropanol, etilacetát és tömény ammónia 50 : 50 : 1 arányú elegyével futtatva és detektorként (a) ultraibolya fényt (b) Schlittler-féle kálium-jódplatinátot alkalmazva Rf = 0,3.

Elemi összetétel (%) a C12H,4C1N3 (235,7) képlet alapján:

számított: C =61,15, H = 5,99,

Cl = 15,04, N = 17,83;

talált: C =61,07, H = 6,05,

Cl =15,42, N= 17,66.

2