181788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új morfolin-származékok előállítására
181788 6 ábrából jól kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított 10. sorszámú vegyülettel kezelt fogak teljesen lepedékmentesek, míg a 4%-os nátrium-fluorid-oldattal és a fiziológiás sóoldattal kezelt fogak felületén jelentős lepedéklerakódás figyelhető meg. In vivo vizsgálatok Az in vivo vizsgálatok lefolytatásához a kutyák bizonyultak megfelelő kísérleti állatnak [Engelbert: Ódont Revy 16, 31-41 (1965)]. A kísérletsorozatot úgy kezdtük, hogy a kutyáknak 14 napon keresztül kemény táplálékot adtunk és fogaikat néhányszor megtisztítottuk. Ennek eredményeként a kutyák fogának állapota igen jó volt, tehát szuvasodásmentes, tiszta fogakkal rendelkeztek. ínysorvadásra utaló jel vagy a szájüreg nyálkahártyájának más rendellenessége klinikailag sem volt megfigyelhető. A fenti kezelés után kezdődött a vizsgálat. A kutyáknak lágy ételt adtunk és elhagytuk a fogtisztítást, így a foglepedék képződéséhez ideális feltételeket teremtettünk. A fogakat felváltva ecseteltük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel, pl. a 10. sorszámúval és fiziológiás sóoldattal majd figyeltük a lepedékképződést. A lepedékképződés megfigyelésének másik módja az, hogy becsléssel megállapítjuk a fogínyrésekben felgyülemlő ínyváladék mennyiségének növekedését. A fogon kialakuló lepedék növeli az ínyváladék képződését, (vö. Attström és munkatársai: J. periodont. Res., Preprint, 1971). Az e kísérleteknél kapott eredményeket ábrázoltuk a 3. ábrán látható diagramon. A 3. ábrából világosan kitűnik, hogy az ínyváladék képződése lényegesen csökken a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatására összehasonlítva a placeboval végzett kezeléssel. A vegyületek hatását a fenti módszerrel vizsgáltuk, melynek során a kutyák fogait 4 héten keresztül naponta kétszer ecseteltük, összehasonlításként a kutyák másik csoportját fiziológiás sóoldattal kezeltük. A kísérletek végén a fogak állapotát szemrevételezéssel, valamint mennyiségi becsléssel értékeltük, és megállapítottuk, hogy a 10. sorszámú vegyülettel kezelt fogakon a lepedékképződés jelentősen kisebb, mint az összehasonlító kezelésben részesítetteken. (Lásd a 2. ábrát.) Nem teljesen tisztázott az, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a lepedékképződést milyen hatásmechanizmus szerint csökkentik oly nagymértékben, de valószínű, hogy az új vegyületek csökkentik a felületi feszültséget a fog felületén, miáltal csökken a lepedéket alkotó anyagok és a fog felülete közötti tapadási erő. Kísérleteinkben azt állapítottuk meg, hogy néhány, a találmány szerint előállított vegyület hatása kiemelkedőbb, aminek okát abban véljük, hogy a kevésbé hatásos vegyületek a fogak felületéről könnyebben eltávolíthatók. A vegyületek hatásosságát a naponta kétszeri kezeléssel végzett kísérletek alapján állapítottuk meg. E napi kezelési gyakoriság megfelel a szokásos napi fogápolási ritmusnak, azaz a reggeli és eái fogmosásnak. A találmány szerint előállított vegyületek használhatóságának másik fontos tényezője 5 azok oldhatósága vízben. E szempontból azokat a vegyületeket ítéltük kedvezőnek, amelyek oldhatósága vízben legalább 1 súly%. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-fluoriddal képzett sók formájában vizsgáltuk és készítettük ki. Az említett sókat a fogak vagy a szájüreg tisztításánál általánosan használt készítmények alakjában használtuk fel; mindamellett maguk a bázisok és más gyógyászatilag elfogadható sók is használhatók. A bázisokból a sók az önmagában ismert módon készíthetők. A sóképzésre előnyösen használt savak: maleinsav, almasav, és borostyánkősav. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen adalékként adagolhatjuk a fogkrémekbe, fogporokba, szájvizekbe, aeroszolokba, rágógumiba, rágó pasztillákba stb. E készítményekben a vegyületeket 0,1 és 5 súly% közötti mennyiségben alkalmazzuk. A vegyületeket lehet más gyógyászatilag aktív anyagokkal, pl. nátrium-fluoríddal, 6-(n-amil)-m-krezollal vagy 2,4-diklór-benzilalkohollal együtt is alkalmazni. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal világítjuk meg. 1. példa 3 (4-propil-heptil)-morfolin 46,6 g (0,16 mól) 6-propil-2-benzilamino-l-nonanolt és 11 g (0,20 mól) etilén-oxidot 200 ml 96%-os etilalkohol jelenlétében 3 órán át gondosan kevertünk 100°C-on autoklávban. A reakcióelegyet bepároltuk és 57 g (100%) N-(2-hidroxi-etil)-6-propil-2- -benzilamino-nonanolt kaptunk, mely anyag gáz-folyadék-kromatográfiás vizsgálattal egységesnek mutatkozott. Ezt az 57 g-ot 450 ml 70 súly%-os kénsavban feloldottuk és 140-150 °C-on tartottuk 15 órán át üvegautoklávban. A reakcióelegyet 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kevertük, majd dietil-éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumot nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. Desztillációval 49,7 g (az elméletileg számított mennyiség 9 3%-a) N-benzil-3-(4-propil-heptil)-morfolint kaptunk, amely 0,01 Hgmm nyomáson 163-165 °C-on forr. A fenti 49,7 g anyagot 3 g 10 súly%-os Pd-C katalizátor jelenlétében 500 ml 96%-os etil-alkoholban acél autoklávban 100°C-on 100 atmoszféra nyomású hidrogénnel hidrogéneztük 12 órán keresztül. 96%-os hozammal 34,2 g 3-(4-propil-heptil)-morfolint kaptunk, melynek forráspontja 0,01 Hgmm nyomáson 76-78 °C. A bázist éterben feloldottuk és etanolban hidrogén-kloriddal kicsapva kaptuk a hidrogén-kloridszármazékot. Az átkristályosítással nyert kristályok olvadáspontja 118—119 °C. 2. példa 3-(4-propil-heptil)-4-(5-hidroxi-pentil)-morfolin 8,0 g (0,035 mól) 3-(4-propil-heptil)-morfolin, 4 g trietil-amin, 5,8 g (0,035 mól) glutársav-monometil-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
