181778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirido-[1,2-a]pirimidinek előállítására
181778 2,3 g trimetil-szulfoxóniumjodidot keverés köz ben szobahőmérsékleten egy órán át reagáltatunk 30 ml dimetilformamidban 0,5 g 50%-os nátriumhidriddel. Ezután hozzáadjuk 3,5 g 2-transz-[2-(2,3- -dimetoxi-fenil)- etenil]-3-etil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a] pirimidin-7-karbonsav-2-(dietilamino)-etilészter 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten 90 percen át reá gálni hagyjuk, majd vízzel felhígítjuk és etilacetátta' extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vá kuumban szárazra pároljuk. A maradékot (2,9 g) szí líciumdioxid oszlopon tisztítjuk, eluensként acetont használunk. Ily módon 1,9 g 2-transz-[2-(2,3-dimet oxi-fenil)-etenil]-3-etÍl-6,7-metilén-4-oxo4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-2-(dietilamino)-etilésztert kapunk olajszerű anyag alakjában, ,CH2 -ch3 MMR (DMSO—dó) 8: 0,97 (t) (~N( -------), XCH2 —CH3 0,95-1,30 (m) (6,7-metilén proton és -CH2—CH3), X'H2 -ch3 2,54 (q) (-!< -----i), 2,70 (t) H xCH2-CH3 (-0-CH2-CH2-NC), 2,4-2,8 (m) (6,7-metilén proton és -CH2CH3), 3,81 (s) (-OCH3), 3,88 (s) (-OCH3), 4,22 (t) (-O-CHj-CHj-NC), 4,78 (d,d) (C-6 proton), 6,38 (d) (C—9 proton), 7,18 (d) (C-8 proton), 7,39 (d) (Hß vinil proton), 8,07 (Hq vinil proton) 7,18-7,46 (m)(fenil protonok). 27 17. példa 18. példa 5 g 2-transz-[2-(2-metil-fenil)-etenil]-3-propil-4- -oxo4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat addig reagáltatunk 1,25 g nátriumhidrogénkarbonáttal 15 ml vízben, 80 °C hőmérsékleten, amíg az oldódás be nem fejeződik. Az elegyet ezután 5 °C-ra hűtjük, a keletkező csapadékot leszűrjük és jeges vízzel mossuk. Ily módon 3,9 g 2-transz-[2-(2- -metil-fenil)-etenil]-3-propil-4-oxo4H-pirido[ 1,2-a]-pirimidin-7-karbonsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 300 °C fölötti. Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket: 2-transz-(2-fenil-etenil)-3-metil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-nátriumsó, olvadáspont: >300 °C; 2-transz-[2-(3-metoxi-fenil)-etenil]-3-etil-6,7- -metilén-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-nátriumsó, olvadáspont: >300 °C (bomlás). 19. példa 3,39 g trimetil-szulfoxóniumjodidot 70 ml dimetilformamidban keverés közben szobahőmérsékleten 60 percen át reagáltatunk 0,74 g 50%-os nátriumhidriddel. Ezután hozzáadjuk 3 g 2,3-dimetil4-oxo4H-pirido [ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilészter (olvadáspontja 130-132 °C) 30 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten egy órán át reagálni hagyjuk, majd jeges vízzel felhígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Szárazra párlás után a maradékot izopropiléterből kristályosítjuk, így 1,8 g 2,3-dimetil-6,7-metilén4- -oxo- 4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 114—116 °C. Ezt a terméket 70 ml metanolban, 1,1 g nátriummetilát jelenlétében, keverés közben 24 órán át reagáltatjuk 60 °C hőmérsékleten, 2,05 g 3-klór-benzaldehiddel. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, nátriumdihidrogénfoszfáttal megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilíciumdioxid oszlopon tisztítjuk; eluensként 40 :10 : 0,5 arányú benzol-etilacetát-ecetsav elegyet használunk. Izopropiléterrel való mosás után 0,32 g 2-transz-[2-(3 -klór-fenil)-etenil]-3 -metil-6,7-metilén-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 190-195 °C (bomlás); IR-spektrum: v (C=0) sav 1710 mc“1, (C=0) keton 1665 cm“1. 28 20. példa 150 mg súlyú és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi módon állítunk elő. Összetétel (10 000 tablettához): 2-transz-[2-(3-metoxi-fenil)-etenil]-3- -etil-6,7-me tilén4-oxo-4H-pirido [l,2-a]pirimidin-7-karbonsav 500 g laktóz 710 g gabonakeményítő 237,5 g talkum por 37,5 g magnéziumsztearát 15 g összekeverjük a 2-transz-[2-(3-metoxi-fenil)-etenil]- 3-etil-6,7-metilén4-oxo-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-7-karbonsavat, a laktózt és a gabonakeményítő fele mennyiségét, és a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán nyomjuk keresztül. 18 g gabonakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. A kapott pasztát használjuk fel a por granulálásához. A szemcséket megszárítjuk, 1,4 mm lyukbőségű szitán áttörjük, hozzáadjuk a keményítő fennmaradt részét, a talkumot és a magnéziumsztearátot, óvatosan összekeverjük, és 8 mm átmérőjű szerszámmal tablettákká sajtoljuk. 21. példa Aeroszol készítmény 2-transz-[2-(3-metoxi-fenil)-etenil]3- -etil-6,7-metilén-4-oxo4H-pirido[l ,2-a] pirimidin-7-karbonsav 2 % etanol 10% ledtin 0,2% diklórfluormetán és diklórtetrafluormetán 70 : 30 arányú keveréke 100% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
