181746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin- és leurozidin-szjármazékok előállítására
13 181746 14 N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin 5 g (5,5 mmól) vinblasztin-szulfátot 150 ml vízben oldunk, majd a vinblasztin bázist tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával (pH-8) szabaddá tesszük, és négyszer 50 ml diklór-metánba átoldjuk. A diklór-metános oldatot nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szüljük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. 4 g vinblasztin bázist kapunk, melyet 1000 ml alkoholmentes diklór-metán, 120 ml ecetsav és 6 ml metanol elegyében oldunk, majd az oldatot -55 °C-ra hűtjük. Az így kapott oldathoz körülbelül 5 perc alatt hozzáadjuk 2,5 g (25 mmól) krómtrioxid 470 ml ecetsav-anhidriddel készült és -55 °C-ra hűtött oldatát. A reakcióelegyet 45 percig —55 °C-on keverjük, majd 940 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat és 940 ml jeges víz keverékéhez öntjük. Ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet 30 °C fölé ne emelkedjen. Ezután a fázisokat elválasztjuk, majd a diklór-metános fázist 1000 ml 1%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal kikeverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A reakcióban kapott 3,8 g nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kromatografáló oszlopot 230 g Brockmann II—III aktivitású alumíniumoxídból és benzolból alakítjuk ki. A nyersterméket 20 ml 8:2 arányú benzol-kloroform elegyben oldjuk, és az oszlopra rétegezzük. Az eluálást azonos arányú benzol-kloroform eleggyel (körülbelül 8 liter) végezzük és 100 ml-es eluátum-frakciókat fogunk fel. Az azonos anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk (adszorbens: szilikagél; futtató-elegy: benzol-etanol-dietilamin-dietiléter 5 : 5 : 5 :100 arányú elegye), 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, melyet 6 ml etanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 1,5 g cím szerinti vegyület. A fizikai állandók megegyeznek az 1. példában megadottakkal. 5. példa 6. példa N-dezmetil-N-(propoxi-metil)-vinblasztin Az ötödik példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként metanol helyett 4,5 ml propanolt alkalmazunk. Kitermelés: 0,6 g cím szerinti vegyület. Op.: 200-210 °C (etanol). [a]n° = +31,2° (c = 1, kloroform). 5 H-NMR (CDCI3, 100 MHz): 5 9,05 (s, 1H, C16-OH), 8,06(s, 1H, Na,H), 7,34 (m, 1H, C12-H), 7,34-7,12 (m 3H, C9,-Cu,-H), 6,68 (s, 1H, C9-H), 6,35 (s, 1H, C12—H), 5,84 (dd, 1H, C14-H), 5,36 (s, 1H, C17-H), 5,28 (d, 1H, Cj 5 —H), 4,75, 4,15 (2H, JAB 10 Hz, Na—CHj-O—),4,18 (s, 1H, C2-H), 3,78 (s, 3H, C02CH3), 3,75 (s, 3H, C, ,-OCH3), 3,62 (s, 3H, COjCH3), 2,73 (s, 1H, C21-H), 2,09 (s, 3H, OCOCH3), 0,65—0,94 (m, 9H, CH3-csoportok). 7. példa N-dezmetil-N-(metoxi-rnetil)-vinblasztm Az első példában leírtakkal analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként vinblasztin-szulfát helyett vinblasztin-dihidrokloridot alkalmazunk. Kitermelés: 28%. Fizikai állandók megegyeznek az első példában megadottakkal. 8. példa N-dez metil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklór-metán helyett alkoholmentes kloroformot, diklór-etánt vagy acetont alkalmazunk. Kitermelés: 40—50% cím szerinti vegyület (az alkalmazott oldószertől függően változik a kitermelés). Fizikai állandók megegyeznek az 1. példában megadottakkal. 9. példa N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-20’-dezoxi-leurozidin 60 mg (0,067 mmól) 20’-dezoxi-leurozidin-szuifátot — melyet 3’,4-anhidro-vinblasztin katalitikus (Pd/C, metanol) hidrogénezésével és azt követő szulfátsó képzéssel állítottunk elő — 20 ml absz. diklór-metán, 1,5 ml jégecet és 0,5 ml metanol elegyében oldunk. Az oldatot -55 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk 30 mg (0,3 mmól) krómtrioxid 3,5 ml ecetsav-anhidriddel készült és -55 °C-ra lehűtött oldatát. A reakció —55°-on 60 perc alatt lejátszódik. Ezután a reakcióelegyhez, 12 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat és 12 g jég keverékét adjuk, majd a fázisokat szétválni hagyjuk. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist háromszor 10 ml diklór-metánnal kirázzuk, az egyesített szerves fázist kétszer 10 ml 1 :1 arányban hígított vizes ammóniumhidroxid-oldattal, majd 2 x 5 ml vízzel mossuk, és a szerves fázist szárítás után bepároljuk; 48 mg nyersterméket nyerünk, melyet oszlopkromatográfiával tisztítunk (adszorbens: szilikagél 0,040-0,063 mm, Merck, Art. 9385; oldószer: CH2C12, majd 3% MeOH— -CH2 Cl2 elegye). 18 mg (32%) cím szerinti terméket nyerünk. Op.: 185-190 °C (bomlik). IR (KBr): 3400 (NH), 1720 (C02CH3), 1610, 1230/cm (OAc). WD =+50° (c= 1, kloroform). 1 H-NMR (CDCI3): 57,95 (s, 1H, Na,-H), 7,54 (m, 1H, C12-H), 7,2-7,1 (m, 3H, C9r-C11(-H), 6,56 (s, 1H, C9-H), 6,11 (s, 1H, C12-H), 5,87 (dd, 1H, C14-H), 5,46 (s, 1H, C17-H), 5,37 (d, 1H, Cis-H), 4,72, 4,15 (2H, Na-CH3-0-), 3,80, 3,75. 3,61 (9H, C02CH3, Cj j— OCH3), 2,11 (s, 1H, OCOCH3), 1,0-0,6 (6H, CH3-csoportok). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
