181746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin- és leurozidin-szjármazékok előállítására
15 181746 16 10. példa N-dezmetil-N-(izobutoxi-metil)-vinblasztin 0,80 g (0,62 mmól) az első példa szerint előállított nyersterméket, melynek N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin i tartalma 65%, 50 ml vízmentes diklórmetán és 2,4 ml (25 mmól) izobutanol elegyében oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és nitrogén árambanj keverés közben pH 3 érték eléréséig absz. éteres sósav-oldatot adunk hozzá. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük (adszorbens: DC-Alufolien Kieselgel 60 Fí54, Art 5554; oldószer: éter-etanol-benzol-dietilamin 10:0,5 :0,5 :0,5 arányú elegye). A reakcióelegyet ezután 2 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldathoz öntjük, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist háromszor 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot háromszor 3 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott 1,7 g nyers terméket 25 ml diklór-metánban oldjuk és Kieselgel 60 (Art. 9385) adszorbenssel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 120 ml diklór-metánnal kezdjük, majd 1%, 2% és 4% metanolt tartalmazó diklór-metánnal folytatjuk. Az első 290 ml eluátum alkaloidot nem tartalmaz. Az ezután következő 300 ml eluátum tartalmazza a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 416 mg cím szerinti vegyület, melynek fizikai állandói megegyeznek a második példában megadottakkal. 11. példa N-dezmetil-N-(heptoxi-metil)-vinblasztin A reakciót a 10. példában leírtakkal analóg módon végezzük, azzal a különbséggel, hogy reagensként izobutanol helyett 2,5 ml (17 mmól) 1-heptanolt alkalmazunk és a reakció lefutását ellenőrző vékonyrétegkromatográfiában adszorbensként DC-Plastikfolien Kieselgel 60 F254, Art 5735 réteget alkalmazunk. A kapott nyersterméket a 11. példában leírtakkal analóg módon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az első 310 ml eluátum alkaloidot nem tartalmaz. Az ezután következő 200 ml eluátum tartalmazza a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 350 mg Fizikai állandói megegyeznek a 3. példában megadottakkal. 12. példa N-dezmetil-N-(benzil-oxi-metil)-vinblasztin A 10. példában leírtakkal azonos módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 1-heptanol helyett 3,0 ml (27 mmól) benzil-alkoholt alkalmazunk. A kapott nyersterméket is a 10. példa szerint tisztítjuk. Az eluátum első 350 ml-e alkaloidot nem tartalmaz, az ezt követő 300 ml eluátum tartalmazza a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 320 mg. A vegyület fizikai állandói megegyeznek a negyedik példában megadottakkal. 13. példa N-dezmetil-N-(izobutoxi-metil)-vmblasztin 0,1 g az 1. példa szerint előállított nyersterméket, melynek N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin tartalma 65%, 15 ml diklórmetán és 30—50 mólekvivalens izobutanol elegyében oldjuk és 0 °C-on keverés közben pH 3 érték eléréséig absz. éteres sósav-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyhez pH 7 érték eléréséig káliumkarbonátot adunk, a kivált sót szűrjük, és a szűrletet közvetlenül, vagy vákuumban részlegesen bepárolva a 10. példa szerint oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 53% cím szerinti vegyület, melynek fizikai állandói megegyeznek a 2. példa állandóival. A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a fentiekkel analóg módon állítottuk elő a következő további vegyületeket: Ndezmetil-N-(izopropoxi-metil)-vinblasztin (kitermelés: 35%). Op.: 178-182 °C (bomlik). IR (KBr): 3400 (OH, NH), 1730 (C02CH3), 1610, 1220/cm (OAc). 1H-NMR (CDCI3, 100 MHz): ő 8,1 (s, 1H,. Na-H), 7,51 (m, 1H, C12^H), 7,2-7,03 (m, 3H, C91—Ci 11—H), 6,70 (s, 1H, C9-H), 6,35 (s, 1H, CI2-H), 5,85 (dd, 1H, C14-H), 5,38 (s, 1H, C17-H), 5,30 (d, 1H, Ci5-H), 4,75 4,15 (2H, JabIOHz, ^Nb-CH2-0-), 4,0 (s, 1H, C2-H), 3,78,3,75, 3,65 (9H, C02 CH3, C! 1 -OCH3), 2,75 (s, 1H, C21-H), 2,1 (s, 3H, OCOCH3), 0,95-0,60 (12H, CH3-csoportok). N-dezmetil-N-(allil-oxi-metil)-vinblasztin (55% kitermelés). Op.: 205-210 °C (bomlik). IR (KBr): 3300 (OH, NH), 1730 (C02CH3), 1610, 1220/cm (OAc). 1 H-NMR (CDC13, 100 MHz): 58,05 (s, 1H, Na,-H),7,50(m? 1H, C12.-H), 7,2-7,08 (m, 3H, C9-Cn-H), 6,73 (s, 1H, C9-H), 6,25 (s, 1H, C12-H), 6,1-5,85 (m, 2H, C14-H, CH2=CH-CH2-), 5,40 (s, 1H, Ci7-H), 5,25-5,10 (m, 3H, C1S-H, ;CH2=CH-CH2-), 4,74 4,15 (2H, :=Na—CH2—O-)» 4,15 (d, 2H, CH2=CH-CH2-), 3,70, 3,68, 3,63 (9H, C02CH3, Cn-OCH3), 3,73 (s, 1H, C21-H), 2,1 (s, 3H, OCOCH3), 1,0-0,7 (2t, 6H, CH3-csoportok). N dezmetil-N-(ciklohexil-oxi-metil)-vinblasztin (36%-os kitermelés) Op.: 175-180 °C (bomlik). IR (KBr): 3400 (OH, NH), 1730 (C02CH3), 1610, 1230/cm (OAc). ‘H-NHR (CDC13, 100 MHz): 5 8,05 (s, 1H, ^N*H), 7,5/m, 1H, C12^H), 7,2-7,0 (m, 3H, C9—Ci |—H), 6,72 (s, 1H, C9H), 6,32 (s, Ili, Cl2-H), 5,85 (dd, 1H, Ci4-H), 5,37 (s, 1H, C17-H), 5,30 (d, 1H, C15-H), 4,72 4,15 (2H, >Na—CH2 —O—), 4,05 (s, 1H, C2-H), 3,8 3,75 3,68 (9H, C02CH3, Ch—OCH3), 2,1 (s, 3H, OCOCH3), 0,95-0,65 (2t, CH3-csoportok). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
