181746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin- és leurozidin-szjármazékok előállítására
3 181746 4 Az átéterezési megoldás előnyei a következők: 1. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is lehetőség nyílik, melyek az oxidációs úton nem állíthatók elő. 2. Ha van egy oxidációs úton kiemelkedően jó kitermeléssel előállítható vegyületünk, akkor abból azon vegyületeket, melyeket a direkt oxidációs úton csak gyenge kitermeléssel állíthatnánk elő, az indirekt átéterezési módszerrel jobb kitermeléssel nyerhetünk. Csak példaképpen említjük meg, hogy az N-dezmetil-N-(benzil-oxi-metil)-vinblasztin kétszer akkora kitermeléssel állítható elő, ha a vinblasztin ox-------— N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin CH3OH átéterezés___^ úton nyerjük, mintha a vinblasztin benzilalkohollal ox :-----„ , "7 úton állítjuk elő. benzilalkohol A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására- az (I) általános képletben R4 0-térállású hidroxil-, és R3 a-térállású etilcsoportot, vagy R4 hidrogénatomot és R3 (3-térállású etilcsoportot, R” 1—1U szénatomos egyenes, vagy 3-10 szénatomos olyan elágazó láncú alkilcsoportot jelent, melyben az ^ Na—CH? —O-csoporthoz kapcsolódó szénatom terciertől eltérő konfigurációjú, vagy 3—6 szénatomos alkenilcsoportot, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy az alkil-részben 1—3 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot jelent — oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű alkohol 30—50-szeres moláris feleslegével — a (II) általános képletben R3 és R4, illetve a (III) általános képletben R” az (I) általános képletben megadott jelentésű, és a (II) általános képletben R’ jelentése R” jelentésével azzal a megszorítással azonos, hogy egy adott (II) és (III) általános képletű reagens-pár esetében R’ és R” mindig különböző -, 3—5 közötti pH értéken reagál tatunk, majd a reakcióelegy pH-ját 7—8-ra állítjuk be, és a kapott (I) általános képletű terméket kinyerjük, és kívánt esetben tisztítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek citosztatikus hatásúak, és kevésbé toxikusak, mint az ismert, gyógyszerként is forgalomban levő bisz-indol-alkaloidok. A vegyületek akut toxicitását saját tenyészetből származó 27-31 g súlyú híg Swiss egerek 6-6 egérből álló csoportjain vizsgáltuk. A vizsgálandó anyagokból fiziológiás sóoldattal és adott esetben 1—1 csepp Tween 80 hozzáadásával készítettük az injektálandó oldatokat. Az injekciós oldatokat intraperitoneálisan adagoltuk a mortalitást nem okozó dózistól a 100%-ban letális dózisig növekvő adagokban, majd az eredményeket Lichfield és Wücoxon módszerével számítottuk. Az eredményeket az ismert vinblasztinnal, vindezinnel és vinkrisztinnel összehasonlításban a következő táblázat mutatja: Vegyület LD50 (mg/kg, ip. egér) Bénulásos mellékhatás N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin ~ 100 <t> N-dezmetil-N-(etoxi-metil)-vinblasztin ~ 110 <S> N-dezmetil-N-(propoxi-metil)-vinblasztin ~ 80 <t> N-dezmetil-N-(izobutoxi-metil)-vinblasztin ~ 60 0 N-dezmetil-N-(heptoxi-metil)-vinblasztin ~ 60 <t> N-dezmetil-N-(alliloxi-metil)-vinblasztin ~ 45 <t> N-dezmetil-N-(benziloxi-metil)-vinblasztin ~ 70 <t> N-dezmetil-N-(ciklohexiloxi-metil)-vinblasztin ~ 60 Vinkrisztin 4,2 + Vinblasztin 7,6 Vindezin 4,0 + * +: van; 0 : nincs. A vegyületek tehát a vinkrisztinnél és vindezinnél 15—25-ször kevésbé, a vinblasztinnál 8—13-szor kevésbé toxikusak és ellentétben a vinkrisztinnel és vindezinnel bénulásos mellékhatás az LD50 érték meghatározásnál nem volt tapasztalható. Az új vegyületek citosztatikus hatását szövettenyészetben és különböző transzplantált tumor-törzseken is vizsgáltuk. A szövettenyészetben (HeLa sejt-tenyészet) feloldottuk a vizsgálandó anyagokat (1 • 10~3 Mg/ml küszöbdózistól a 100 Mg/ml felső dózishatárig) és 24 órás tenyészetekben, in vivo mikroszkópos vizsgálattal a metafázisban arretált sejteket figyelembe véve a következő eredményeket kaptuk: Erős blokkot Vegyület kiváltó dózis (Mg/ml) N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin 0,001 N-dezmetil-N-(propoxi-metil)- vinblasztin 0,001 N-dezmetil-N-izobutoxi-metil)-vinblasztin 0,001 N-dezmetil-N-(heptoxi-metil)-vinblasztin 0,001 N-dezmetil-N-(alliloxi-metil)- vinblasztin 0,001 N-dezmetil-N-(benziloxi-metil)- vinblasztin 0,01 N-dezmetil-N-(ciklohexil-oxi-metil)-vinblasztin 0,001 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
