181745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vinblasztin- és leurozidin-származékok előállítására
7 181745 Célszerűen valamely szerves savat, mint amilyen a jégecet, adipinsav, pelargonsav és adott esetben kevés szervetlen savat adunk a reakcióelegyhez. Szervetlen savként számításba jöhet valamely, a kiindulási (II) általános képletű vegyülettel savaddíciós sót képző szervetlen sav, mely nyomokban, vagy ekvimoláris körüli mennyiségben lehet jelen. A reaktánsként alkalmazott (III) általános képletű alkoholt nagy moláris fölöslegben alkalmazzuk. Alkoholként például 1-10 szénatomos egyenes láncú alkanolokat alkalmazhatunk, melyek közül az etanollal való reakciót a 178 706 számú magyar szabadalmi leírásbam ismertetjük. Elsősorban metanol, propanol, butanol, amilalkohol, heptanol jöhet számításba. Alkalmazhatunk továbbá olyan 3-10 szénatomos elágazó láncú alkanolokat, melyekben terciertől eltérő konfigurációjú szénatomhoz kapcsolódik az -OH-csoport. Tercier alkanolok esetén ugyanis a reakció nem megy végbe. Célszerűen i-butanolt, i-propanolt, stb. alkalmazunk. Végül alkalmazhatunk az alkil részben 1-3 szénatomot tartalmazó aril-alkil-alkoholokat, mint amilyen például a benzilalkohol, fenetil-alkohol. A (III) általános képletű alkoholokat nagy moláris fölöslegben alkalmazzuk. Az alkohol és a (II) általános képletű vegyidet mólaránya alkoholonként változó, célszerűen 50-150 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a (III) általános képletű alkoholokat. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket krómtrioxid (Cr03) jelenlétében reagáltatjuk egymással. A krómtrioxidot célszerűen oldott állapotban, előnyösen ecetsav-anhidrides oldatban adjuk a reakcióelegyhez. A reakciót előnyösen, védőgáz atmoszférában -60 és -30 °C közötti, előnyösen -50 °C és —60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció lefutását valamely alkalmas analitikai módszerrel, célszerűen vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A reakció az alkalmazott (III) általános képletű alkoholtól függően általában 20 perc és 1 óra 40 perc közötti időtartam alatt játszódik le. A reakció lejátszódása után a reakcióelegy pH értékét 8—10-re állítjuk be, az ecetsavanhidrid maradéktalan elbontása érdekében. Célszerűen — 50 °C hőmérsékleten kezdjük a pH beállítást, és általában 0 °C és +30 °C között fejezzük be. Célszerűen a reakcióelegyet 5—10 percen át szobahőmérsékleten keverni. Ezután a kapott nyersterméket extrakcióval és bepárlással kinyerjük. A nyerstermék kevés N-dezmetil-, illetve N-dezmetil-N-formil-származékot is tartalmazhat, melyektől célszerűen kromatográfiás módszerrel választjuk el a célterméket. A kromatografálást célszerűen részlegesen dezaktivált alumíniumoxídon vagy finomszemcsés szilikagél-adszorbensen végezzük, és az izolált terméket kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk. Eljárásunkat közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin 1,0 g (1,1 mmól) vinblasztin-szulfátot 240 ml alkohol-mentes abszolút diklór-metán, 8,0 ml metanol és 25 ml jégecet elegyében oldunk, majd az oldatot —55 °C-ra hütjük. 0,5 g (5,0 mmól) krómtrioxid 40 ml ecetsav-anhidriddel készült -55 °C-ra hűtött oldatát erőteljes keverés közben, száraz nitrogén áramban 5 perc alatt a vinblasztin-oldathoz csepegtetjük. Eközben a reakcióelegy hőfoka nem emelkedhet -50 °C fölé. Az oxidációs reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük (adszorbens: DC-Alufolien Kieselgel 60 F254, Art 5554; futtató-elegy: dietiléter-etanol-benzol-dietilamin 10 :0,5 :0,5 :0,5 arányú elegye). Az oxidáció általában 20-30 perc alatt lejátszódik. Ezután a reakcióelegyhez 190 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat és 200 g jég keverékét adjuk, miközben a hűtést fenntartjuk. A hőmérséklet —55 °C-ról 0°C és +10°C közé emelkedik. Ekkor a külső hűtést megszüntetjük, és az oldatot, melynek pH értéke 8,5-9, 10 percig erőteljesen keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot először négyszer 25 ml 1:1 hígítású vizes ammóniumhidroxid-oldattal, majd kétszer 30 ml vízzel mossuk, és végül a szerves fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük majd a szűrletet vákuumban bepároljuk; 0,85 g nyersterméket kapunk, melyből 0,3g-ot II—III aktivitású alumíniumoxiddal töltött oszlopon diklór-metános oldatban kromatografálunk. 6 ml-es diklór-metános eluátum-frakciókat szedünk, melyeket vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (adszorbens: DC-Alufolien Kieselgel 60 F254l Art 5554; oldószer: diklór-metán- és -metanol 5 :0,4 arányú elegye, detektálás: jódgőzzel, vagy 254 nm ultraibolyafénnyel) vizsgáljuk. Az azonos alkaloidot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és külön-külön bepároljuk. A célvegyületet a 6—25. frakciók tartalmazzák. Kitermelés: 64% cím szerinti vegyidet, mely kromatográfiásan egységes. Op.: 205-210 °C (etanol). fa]o° = +23° (c = 1, kloroform). !H-NMR( CDCI3, 100 MHz): 59,05 (s, 1H, C16-OH), 8,05 (s, 1H, Na,H), 7,35 (s, 1H, C12,-H), 7,13-7,26 (m, 3H, C9,-Cn.-H), 6,68 (s, 1H, C9-H), 6,33 (s, 1H, Ci2-H), 5,84 (d, 1H, C14-H), 5,37 (s, 1H, C17-H), 5,28 (d, 1H, C1S-H), 4,42 (2H^Na-CH2-0-), 4,18 (s, 1H, C2-H), 3,97 (s, 3H, C16-C02CH3), 3,77 (s, (3H, Cn-OCH3), 3,62 (s, 3H, CI6-C02CH3), 3,26 (s, 3H, -OCH3), 2,73 (s, 1H, Cíj-H), 2,09 (s, 3H, OCOCH3), 0,8-0,96 (2t, 6H, C1S-H3, C18-H3). MS m/e 840 (M+ 100%), 810, 809, 781, 751, 681, 651, 650, 601, 499, 355, 282, 243, 241, 154, 149. 2. példa N-dezmetil-N-(izobutoxi-metil)-vinblasztin 0,5 g (0,55 mmól) vinblasztin-szulfátot 120 ml 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
