181745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vinblasztin- és leurozidin-származékok előállítására
9 181745 10 absz. diklórmetán, 3,7 ml izobutanol és 12,5 ml jégecet elegyében oldunk, és az oldatot —55 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz —55 °C-ra hűtött, 40 ml ecetsav-anhidridben oldott 0,25 g (2,5 mmól) krómtrioxidot adagolunk, és az első példában leírtakkal analóg módon a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszenei ellenőrizzük (adszorbens: DC—Plastikfolien Kieselgel 60 F2S4, Art 5735, oldószer: éter-etanol-benzol-dietilamin 10:0,5:0,5:0,5 arányú elegye). A reakció 140 perc alatt lezajlik. A reakcióelegyet az első példában megadott módon feldolgozva 0,65 g nyersterméket kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan, Kieselgel 60 (Art 9385) adszorbensen diklór-metánban oldva tisztítunk. A kifejlesztést és az eluálást diklór-metánnal végezzük 10 ml-es frakciókban. Az első 330 ml eluátum alkaloidot nem tartalmaz. Ezután az eluálást 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal folytatjuk és az ezt követően kapott első 90 ml eluátum tartalmazza a célvegyületet, melyet az eluátum bepárlásával nyerünk ki. Kitermelés: 169 mg (35%) cím szerinti vegyület. Op.: 215—218 °C (aceton-éter). IR (KBr): 340Ô, (NH,OH), 1730 (C02CH3), 1605, 1220/cm (OAc). 1H—NMR (CDC13,100 MHz);ô8,1 (s, ÍH, Na,H),7,5 (m, 1H, C12,-H), 7,05-7,2 (m, 3H, C9.-Cn.-H), 6,70 (s, 1H, C9-H), 6,36 (s, 1H, C12-H), 5,87 (d, 1H, Cm-H), 5,37 (s, 1H, C17-H), 5,30 (d, 1H, Cij—H), 4,75 4,15 (2H, JAB10Hz, 2=Na-CH2- -0-), 4,0 (s, 1H, C2-H), 3,78,3,75 (2s, 6H, C02CH3), 3,63 (s, 3H, Cn-OCH3), 2,75 (s, 1H, C21H), 2,1 (s, 3H, OCOCH3),-0,95-0,70 (12H, CH3-csoportok). MS m/e: 882 (M+, 100%), 864, 851, 823, 810, 779, 751, 723, 651, 650, 514, 355, 346, 329, 154. 3 3. példa N-dezmetil-N-(heptoxi-metil)-vinblasztin Mindenben a második példa szerint járunk el, kivéve hogy reagensként 3,7 ml izobutanol helyett, 3,7 ml 1-heptanolt alkalmazunk; a reakcióidő kb. 90 perc. A reakcióelegy feldolgozásával 4 g nyersterméket kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan Kieselgel 60 (Art 9385) adszorbensen 30 ml diklórmetánbi oldva tisztítunk. A kifejlesztés és az eluálás diklór-metánnal történik. 10 ml-es eluátum-frakciókat gyűjtünk, melyek közül az első 300 ml alkaloidot nem tartalmaz. Ezután az eluálást 3% metanolt tartalmazó diklórmetánnal folytatjuk és az így kapott első 120 ml tartalmazza a célterméket. Kitermelés: 21% cím szerinti vegyidet. Op.: 200—205 °C (aceton-éter). IR(KBR): 3450 (OH,NH), 1740 (C02CH3), 1610, 1220/cm (OAc). ‘H-NMR (CDC13, 100 MHz): 68,07 (s, 1H,N„,H), 7,52 (m, 1H, Cl2-H), 7,2-7,02 (m, 3H, Cç-Cn-H), 6,70 (s, 1H, C,-H), 6,35 (s, 1H, C12-H), 5,85 (dd, 1H, C14—H), 5,39 (s, 1H, C17-H), 5,30 (d, 1H, C,5—H), 4,75 4,15 (2H, JAB 10Hz, ;=Na-CH2-0—), 4,0 (s, 1H, C2-H), 3,80 3,75 (2s, 6H, C02CH3), 3,65 (s, 3H, Cn-OCH3), 2,75 (s, 1H, C21-H), 2,10 (s, 1H, OCOCH3), 0,7—1,0 (3t, 9H, CH3-csoportok). MS m/e: 924 (M+, 100%), 906, 893, 865, 822, 810, 765, 751, 737, 651, 650, 649, 469, 455, 355, 282, 154, 135, 122. 4. példa N-dezmetil-N-(benziloxi-metil)-vinblasztin Mindenben a második példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként 3,7 ml izobutanol helyett 4,3 ml benzil-alkoholt alkalmazunk. 45 perc reakcióidő után 4 ml olajos konzisztenciájú nyers terméket kapunk, melyet preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (adszorbens: Kieselgel PF2s4+366’ oldószer-elegy: 100 ml diklór-metán és 8 ml metanol elegye) izolálunk. Kitermelés: 75 mg (15%) cím szerinti vegyidet. Op.: 215-218 °C (metilénklorid-éter). IR (KBr): 3400 (OH, NH), 1740 (C02CH3), 1610, 12 30/cm (OAc). 1H—NMR (CDC13, 100 MHz): 6 8,07 (s, 1H, Na,H), 7,52 (m, 1H, C12-H), 7,2-7,08 (m, 3H, C9.-Cu.-H, 3H, aromás), 6,75 (s, 1H, C9-H), 6,20 (s, 1H, C12-H), 5,85 (dd, 1H, C14-H), 5,41 (s, 1H, C17-H), 5,30 (d, 1H, C1S-H), 4,80, 4,20 (2H, JAB 10Hz, — Na—CH2—O—), 4,40 (s, 2H, benzil-CH2), 4,00 (s, 1H, C2-H), 3,70, 3,68 (2s, 6H, C02CH3), 3,63 (s, 3H, Cn~OCHa), 2,75 (s, 1H, C21-H), 2,0—0,70 (2t, 6H, CH3-csoportok). MS m/e: 916 (M\ 100%), 885, 857, 822, 810, 796, 779, 757, 751, 737, 651, 650, 649, 514, 355, 346, 329, 282, 154, 135. 5. példa N-dez metü-N-(metoxi-metil)-vinblasztin 5 g (5,5 mmól) vinblasztin-szulfátot 150 ml vízben oldunk, majd a vinblasztin bázist tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával (pH-8) szabaddá tesszük, és négyszer 50 ml diklór-metánba átoldjuk. A diídór-metános oldatot nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. 4 g vinblasztin bázist kapunk, melyet 1000 ml alkoholmentes diklór-metán, 120 ml ecetsav és 6 ml metanol elegyében oldunk, majd az oldatot —55 °C-ra hűtjük. Az így kapott oldathoz körülbelül 5 perc alatt hozzáadjuk 2,5 g (25 mmól) krómtrioxid 470 ml ecetsav-anhidriddel készült és —55 °C-ra hűtött oldatát. A reakció-elegyet 45 percig -55 °C-on keverjük, majd 940 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat és 940 ml jeges víz keverékéhez öntjük. Ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet 30 °C fölé ne emelkedjen. Ezután a fázisokat elválasztjuk, majd a diklór-metános fázist 1000 ml 1%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal kikeverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A reakcióban kapott 3,8 g nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kroma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
