181745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vinblasztin- és leurozidin-származékok előállítására
3 181745 4 LDS o Bénulásos Vegyület (mg/kg, mellékip. egér) hatás* N-dezmetil-N-(metoxi-metilVvinblasztin ~ 100 0 N-dezmetil-N<propoxi-metil)-vinblasztin ~ 80 0 N-dezmetil-N-(izobutoxi-metil)-vinblasztin ~ 60 0 N-dezmetil-N-(heptoxi-metil)-vinblasztin ~ 60 0 N-dezmetil-N-(benziloxi-metil)-vinbalsztin ~ 70 0 Vinkrisztin 4,2 + Vinblasztin 7,6 0 Vindezin 4,0 + * + van; 20 * 0: nincs Az új vegyületek citosztatikus hatását szövettenyészetben és különböző transzpantált tumor- 25 -törzseken is vizsgáltuk. A szövettenyészetben (HeLa sejt-tenyészet) feloldottuk a vizsgálandó anyagokat (1 * 1CT3 Mg/ml küszöbdózistól a 100 Mg/ml felső dózishatárig) és 24 órás tenyészetekben, in vivo mikroszkópos vizsgálat- 30 tál a metafázisban arretált sejteket figyelembe véve a következő eredményeket kaptuk: Vegyület Erős blokkot kiváltó dózis (Mg/ml) N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinbalsztin 0,001 N-dezmetil-N-(propoxi-metil)-vinblasztin 0,001 N-dezmetil-N-(izobutoxi-metil)-vinblasztin 0,001 N-dezmetil-N-(heptoxi-metil)-vinblasztin 0,001 N-dezmetil-N-(benziloxi-metil)-vinblasztin 0,01 Hasonló körülmények között, de festett szövettenyészeteket alkalmazva lehetőség nyílt finomabb különbségek megfigyelésére, melynek alapján öt fokozatba sorolható az észlelt hatás. Éspedig 1. fokozat: a minimális hatást előidéző dózisra jellemző, hogy megemelkedik a blokkolt mitózisok aránya. Ezek egy része torz, például 3-csoportos mitózis, vagy a póluson elhelyezkedő különvált néhány kromoszóma. Az anafázisok rendszerint már eltűntek. A második fokozat, amikor erős metafázis-blokk jelentkezik, szabályos mitózis gyakorlatilag nincs. A kromoszómák laza gomolyban helyezkednek el. Az interfázis sejtek aránya alacsony. A harmadik erősségi fokozat, amikor a kromoszómák Dózis Átl. élettartam (nap) Kezelt Vegyület mg/kg ip kezelt kontroll (kontroll) Toxicitás N-dezmetil-N-heptoxi-metil-vinblasztin 8x0,4 14,3 10,3 139 8x4,0 18,7 10,3 181 nem észleltek 8 x 8,0 21,3 9,9 217 N-dezmetil-N-(benziloxi-metil)-8x0,4 13,0 10,3 126 nem észleltek-vinblasztin 8x4,0 18,3 10,3 178 5x8,0 19,2 9,9 195 N-dezmetil-N-(izobutoxi-metil)-8x0,4 13,7 10,3 133 nem észleltek-vinblasztin 8x4,0 20,0 10,3 194 8 x 8,0 20,5 9,9 208 N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-8 x 1,0 12,7 10,3 122-vinblasztin 8x2,0 18,7; 16,8 10,5 178;155 nem észleltek 8x4,0 19,0; 17,7 11,1 171; 163 8 x 6,0 19a 10,5 182 8x8,0 18,7; 20,2 10,8 172;205 N-dezmetil-N-(propoxi-metil)-8x 1,0 15,0 10,3 145-vinblasztin 8x2,0 20,8 10,5 198 8x4,0 19,0 11,1 171 8 x 8,0 20,2 9,9 205 8 x 10,0 14,7 10,3 142 toxikus* *Az állatok tumormentesen elhullottak. 2
