181745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vinblasztin- és leurozidin-származékok előállítására
V I j MAGTAB NÉPKÖZT A RS AS AG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALAT! TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1980. X. 22. (2562/80) Közzététel napja: 1982. XII. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Megjelent: 1985. IV. 30. HIVATAL 181745 Nemzetközi osztályozás: NSZO3 : C 07 D 519/04 Feltalálók: Szabadalmas: Dancsi Lajos okleveles vegyész 4%, dr. Keve Tibor okleveles vegyész 6%, dr. Fe- Richter Gedeon Vegyészeti kete György orvos 4%, Dezséri Eszter okleveles vegyész 5%, dr. Görög Sándor Gyár Rt., Budapest okleveles vegyész 3%, Ács Tibor okleveles vegyészmérnök 3%, dr. Szántay Csaba okleveles vegyészmérnök, egyetemi tanár 12%, dr. Szabó Lajos okleveles vegyész 11,5%, dr. Honty Katalin okleveles vegyészmérnök 11,5%. dr. Eckhardt Sándor orvos 8%, dr. Hindi Iván orvos 6%, dr. Kerpel-Fronius Sándor orvos 6%, dr. Relie Péterné dr. Somfai Zsuzsanna orvos 10%, dr. Sugár János orvos 10%, Budapest ____________________ Eljárás új vinblasztin- és leurozidin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új vegyületek előállítására — az (I) általános képletben R4 (3-térállású hidroxil-, és 5 R3 a-térállású etilcsoportot, vagy R4 hidrogénatomot és R3 /3-térállású etiléncsoportot, R” etiltől eltérő 1—10 szénatomos egyenes, vagy 3—10 szénatomos olyan elágazó láncú alkil- 10 csoportot jelent, melyben az^Na-CH2-0-csoporthoz kapcsolódó szénatom terciertől eltérő konfigurációjú, vagy az alkil-részben 1-3 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoportot jelent —. 15 A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek citosztatikus hatásúak. Az (I) általános képletű vegyületek a megfelelő (II) általános képletű vegyidet savaddíciós sójából, 20 vagy magából a megfelelő (II) általános képletű vegyidéiből állíthatók elő egy (III) általános képletű vegyidet jelenlétében végzett oxidációval. A (II) általános képletben R3 és R4, és a (III) általános képletben R” azonos az (I) általános képletnél meg- 25 adottal. A reakcióban lényegében a (II) általános képletű vegyidet ^Na—CH3 csoportjának szerkezetmódosítását végezzük, mely szerkezetmódosítás gyakorlatüag bármely — Na—CH3 szerkezeti egységet tartalmazó bisz-indol-alkaloid esetében elvégezhető. 30 181745 2 A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek. A vinblasztint R3 = a-etil- és R4 = (3-hidroxilcsoport (a 3 097 137 számú amerikai egyesült államokbeli, és a 20’-dezoxi-leurozidint (R3 = 0-etil-csoport és R4 = hidrogénatom) izolálását N. Neuss és munkatársai [Tetrahedron Letters 1968, 783, (szintézisét Potier és munkatársai) J. Am. Chem. Soc. 98, 7017 (1976)] ismertetik. Maguk az ismert kiindulási anyagok citosztatikus hatásúak. A belőlük előállított új származékok szintén citosztatikus hatásúak, azonban kevésbé toxikusak, mint a kiindulási anyagok. A vegyületek akut toxicitását saját tenyészetből származó 27—31 g súlyú hím Swiss egerek 6-6 egérből álló csoportjain vizsgáltuk. A vizsgálandó anyagokból fiziológiás sóoldattal és adott esetben 1-1 csepp Tween 80 hozzáadásával készítettük az injektálandó oldatokat. Az injekciós oldatokat intraperitoneálisan adagoltuk a mortalitást nem okozó dózistól a 100%-ban letális dózisig növekvő adagokban, majd az eredményeket Lichfield és Wilcoxon módszerével számítottuk. Az eredményeket az ismert vinblasztinnal, vindezinnel és vinkrisztinnel összehasonlításban a következő táblázat mutatja. Az új vegyületek tehát a vinkrisztinnél és vindezinnél 15—25-ször kevésbé, a vinblasztinnál 8—13-szor kevésbé toxikusak és ellentétben a vinkrisztinnel és vindezinnel bénulásos mellékhatás az LD50 érték eléréséig nem volt tapasztalható. •N
