181741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-piridazin-származékok előállítására
15 181741 16-etilammóniumsót kapunk; [a]|°8 = +898° (c = 0,5%, metanolban). Ezt a sót 1 liter 50%-os metanolban oldjuk, az oldathoz szulfonsav ioncserélőt adunk, és az elegyet keverjük. Az ioncserélőt kiszűrjük, 50%-os metanollal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízből kristályosíljuk. 15,3 g (+)-l ,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a] piridazin-l-karbonsav-hidrátot kapunk; [a]!®« =+1043° (c = 0,5%, vízben). Ugyanezzel az eljárással, (—)-l -fenil-etilamin felhasználásával állítjuk elő a (—)-l ,4,6,9-tetrahidro-6,9- dioxo-piridazo[l ,2-a]piridazin-l-karbonsav-hidrátot; [“1436 ■- -1046° (c = 0,5%, vízben). B) Az 5. példa B) bekezdésében ismertetett eljárással (+)-l ,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo-[ 1,2-a]piridazin-l -karbonsavból (+)-8-(acetil-tio-metil)-l ,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert (op.: 114-115 °C, í«]4 3 6 =+1486° (c = 0,5%, metanolban)], illetve (-)-l ,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a] piridazin-1 -karbonsavból (-)-8-(acetil-tio-metil)-1,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9 -dioxo-piridazo[ 1,2-a] piridazin-l-karbonsav-metilésztert (op.: 114-115 °C, [<*]43 6 =-1438° /c = 0,5%, metanolban/) állítunk elő. C) 1,18g (-)-8-(acetil-tio-metil)-l,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo [1,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészterből a 2. példábam ismertetett eljárással, etilacetát és toluol elegyéből végzett átkristályosítás után 0,46 g (48%) (-)-8-merkaptometil-l,4,6,7,8,9- -hexahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsavat állítunk elő; op.: 139—146°C (bomlás), Ml« s = -1779 (c = 0,5%, metanolban). A következő példákban a találmány szerint előállított piridazo-piridazin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük. 8. példa Ismert módon állítjuk elő a következő összetételű tablettákat: Komponens mg/tabletta Piridazo-piridazin-származék 10,0 Laktóz 125,0 Kukoricakeményítő 75,0 Talkum 4,0 Magnéziumsztearát 1,0 összesen: 215,0 9. példa Ismert módon állítjuk elő a következő összetételű kapszulákat: Komponens mg/kapszula Piridazo-piridazin-származék 25,0 Laktóz 150,0 Kukoricakeményítő 20,0 Talkum 5,0 összesen: 200,0 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű piridazo-piridazin-származékok előállítására — ahol R1 jelentése merkapto-metil- vagy kis szénatomszámú alkanoil-tio-metil-csoport; R2 jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport és a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő vegyértékkötést jelent — azzal jellemezve, hogy a) R2 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot és a 2,3-helyzetben egyeskötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott -, valamely (II) általános képletű vegyületet - mely képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R20 jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport - gyűrűzárásnak vetünk alá; mimellett a ciklizációt előnyösen foszfor-pentakloriddal, inert szerves oldószerben — különösen előnyösen dimetil-formamidban — 0 °C körüli hőmérsékleten, majd — R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén - valamely szerves bázissal, előnyösen piridinnel, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végzett kezeléssel, illetve — R4 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén - megfelelő szerves savval, előnyösen ecetsavval történő melegítéssel hajthatjuk végre; vagy b) R1 helyén merkapto-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R2 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott -, a megfelelő, R1 helyén kis szénatomszámú alkanoil-tio-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből — ahol R2 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott — a kis szénatomszámú alkanoilcsoportot lehasítjuk; előnyösen vizes nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, vagy vizes ammónium-hidroxiddal vagy kis szénatomszámú alkohollal, előnyösen metanollal, a megfelelő alkálifém-alkohoiát jelenlétében történő kezeléssel; mimellett vizes alkálifém-hidroxidok felhasználása esetén az R2 helyén adott esetben jelenlevő kis szénatomszámú alkoxicsoport hidroxilcsoporttá alakul; vagy c) R1 helyén kis szénatomszámú alkanoil-tio-metil-csoportot, R2 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot és a 2,3-helyzetben egyeskötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy (IX) általános képletű vegyületet — a képletben R2 0 jelentése az a) eljárásnál megadott és Y1 jelentése Ids szénatomszámú alkanoil-tio-csoport - gyűrűzárásnak vetünk alá; mimellett a cildizációt előnyösen foszfor-pentakloriddal inert szerves oldószerben — különösen előnyösen tetrahidrofuránban — mintegy 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten történő kezeléssel végezhetjük el; vagy d) R1 helyén kis szénatomszámú alkanoil-tio-metil-csoportot, R2 helyén hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános 5 10 15 20 2:5 33 35 40 45 50 55 50 65 8
