181741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-piridazin-származékok előállítására
13 181741 14 A) 163 g 3,6-dioxo-1 »2,3,6-tetrahidro-piridazin-káliumsó, 122 g metil-penta-2,4-dienoát és 2,7 liter acetonitril elegyét nitrogén-atmoszférában —15°C-on keverjük. Az elegyhez 35 perc alatt 130 nü terc.-butil-hipokloritot adunk. A kapott sárga szuszpenziót 2 órán át —15 °C-on keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált barna szilárd anyagot leszűrjük, 200 ml acetonitrillel mossuk, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot hexánnal mossuk és etilacetátból átkristályosítjuk. 84,1 g (35%) racém 1,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo [1,2-a]piridazin-1-karbonsav-metilésztert kapunk 143—145 °C-on olvadó halványsárga szilárd anyag formájában. B) 6 g racém 1,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a]-piridazin-l-karbonsav-metilésztert 70 ml ecetsavban oldunk, és az oldathoz 7,8 g trifenil-foszfint adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 11 ml 40%-os formalin-oldatot adunk, és a kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 70 ml tioecetsavban felvesszük, és az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet ismét bepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. 1,12 g (13%) racém 8-(acetil-tio-metil)-l,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-a]piridazin-1 -karbonsav-metilésztert kapunk fehér szilárd anyag formájában; op.: 135—136 °C (etilacetát és hexán elegyéből). 4. példa 5. példa A) 76,7 g racém 1,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazoj 1,2-a]piridazin-l -karbönsav-metilészter és 350 ml 2 n vizes sósavoldat elegyét 0,75 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és szűrjük. A maradékot vízből átkristályosítjuk. Fehér szilárd anyagként 55,15 g (71%) racém 1,4,6,9-tetíahidro-6,9- dioxo-piridazo[l ,2-a]piridazin-1-karbonsav-monohidrátot kapunk; op.: 185— —187 °C (bomlás). B) 6,24 g racém 1,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav, 8,64g trifenil-foszfin és 150 ml ecetsav elegyét rövid ideig melegítjük. Ezután az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 11 ml 40%-os formalin-oldatot adunk, az elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk. A maradékot 80 ml tioecetsavban felvesszük, és az oldatot 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot kloroform és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist híg sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos extraktumokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, az olajos maradékot dioxánban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz a sárga szín fennmaradásáig éteres diazometán-oldatot adunk. A diazometán fölöslegét ecetsawal elbontjuk, és az elegyet bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, az oldatot egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és félig telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 1,95 g (23%) racém 8-(acetil-tio-metil)-l,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-pirídazo[ 1,2-a]piridazin-l -karbonsav-metilésztert kapunk; op.: 132-133 °C (etilacetát és hexán elegyéből). C) A 2. példában ismertetett eljárással 0,94 g racém 8-(acetil-tio-metil)-1,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a]piridazin-l -karbonsav-metilészterből etilacetát és toluol elegyéből végzett átkristályosítás után 0,32 g (41%) racém 8-(merkapto-metil)-1,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-a]piridazin-1-karbonsavat állítunk elő; op.: 155- -162 °C (bomlás). 6. példa A) (i) 2 g racém 1,4,6,9,-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert 50 ml metanolban, 200 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 2 órán át hidrogénezünk. Az elegyet szűrjük, az oldatot bepároljuk, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 0,75 g (37%) racém 1,2,3,4,6,9 -he xahidro-6,9-dioxo-piridazo [ 1,2-a]piridazin-1 -karbonsav-metilésztert kapunk 121 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában. A) (ii) 1,20 g racém hexahidro-piridazin-3-karbonsav 23 ml víz, 3 ml tömény sósavoldat és 1,5 ml metanol elegyével készített oldatához 0,90 g maleinsavanhidridet adunk, és az elegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 40 ml telített metanolos sósavoldatban oldjuk. Az oldatot 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A kapott barna, olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk. 0,63 g (30%) racém 1,2,3,4,6,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert kapunk, amely kloroform és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 121,5 °C-on olvad. B) A 4. példa B) bekezdésében ismertetett eljárással 0,224 g racém 1,2,3,4,6,9-hexahidro-6,9-dioxopiridazo[ 1,2-a]piridazin-1 -karbonsav-metilészterből, etilacetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 0,04 g (13%) racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a]piridazin-l -karbonsav-metilésztert („B” diasztereoizomer) állítunk elő 128—132°C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában. 7. példa A) 49,5 g racém 1,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo[] ,2-a] piridazin-1-karbonsav 1 liter fonásban levő etanollal készített szuszpenziójához 26,6 g (+)-l-íenil-etilamin 200 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 0°C-on állni hagyjuk, majd a kivált kristályos szilárd anyagot leszűrjük. A szilárd anyagot a forgatás-érték állandósulásáig etanolból átkristályosítjuk. 26,5 g 1,4,6,9-tetrahidro-6,9- dioxo-pi ridazo [ 1,2-a jpiridazin-1 -karbonsav-(-t-)-1 -fenil-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
