181731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[D-2-D-2-amino-3-N-metil-karbamoil-propion-amido)-2-p-hidroxi-fenil acetamido]-penicillánsav tisztítására

181731

gyártja Rohm and Haas Co., márkaneve Amberlite IRA—93].

(V) gyenge anioncserélő gyanta [N-(poliiminoetilén)-aminoetil-csoporttal /-CH2 NH(CH2 CH2 NH)„ H/ helyettesített sztirol-divinilbenzol kopolimer, gyártja 5 Mitsubishi Chemical Industries Ltd., márkaneve Diaion WA-21],

(VI) epiklórhidrinnel térhálósított dextrán gél

(gyártja Pharmacia Fine Chemicals Co., márkaneve Sephadex G-10). 10

(VII) dietil-amino-etil-cellulóz

(VIII) alumínium-oxid.

(IX) gyenge anioncserélő gyanta (primer, szekunder és/vagy tercier amino-csoportokkal helyettesített polisztirol, gyártja Rohm and Haas Co., márkaneve 15 Amberlite IR-45).

(B) Eredmények

Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. A 20

7

A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti eljárással az (A) és (B) szennyeződések az N’-metil-D-aszparaginil-amoxicillin deszorpciója előtt az eluátumba kerülnek, a (C) és (D) szennyeződések pedig az N’-metil-D-aszparaginil-amoxicillin vízzel való eluálása alatt a gyantán maradnak adszorbeálódva. így csaknem kvantitative kapjuk meg a szennyeződésektől mentes N’-metil-D-aszparaginil-amoxicillint. A találmány szerinti eljárással ellentétben a 01), 011),

(IV), (VI) és (VII) adszorbensek alkalmazásával az

(A) szennyeződés nem választható el az N’-metil-D-aszparaginil-amoxicillintől, mivel a két vegyület csaknem egyidejűleg eluálódik. Az (V) anioncserélő gyanta alkalmazásával az (A), (B) és (C) szennyeződések az N’-metil-D- aszparaginil -amoxicillinnel együtt eluálódnak. A (IX) anioncserélő gyanta alkalmazása esetén az összes N’-metil-D-aszparaginil-amoxicillin és az (A)-(D) szennyeződések csaknem egyidejűleg eluálódnak.

8

1. táblázat

A frakciókban levő komponensek*

Gyanta illetve ------------------------------------------------------------------------------ Tisztaság** Kitermelés**

adszorbens

N’-metil-D-aszparaginil-amoxicillin

Szennyeződések

(%)

(%)

A

B

C

D

(Találmány szerinti eljárás)

(I)

(+)

(-)

(-)

(-)

(-)

100

97,0

(Kontroll)

(H)

(+)

(+)

(-)

(-)

(-)

85,0

20,0

(III)

(+)

(+)

(-)

(-)

(-)

93,0

18,6

(IV)

(+)

(+)

(-)

(-)

(-)

95,0

52,3

(V)

(+)

(+)

(+)

(+)

(-)

88,0

47,5

(VI)

(+)

(+)

R

(-)

90,0

73,0

(VII)

(+)

(+)

(-)

(-)

(-)

47,0

56,0

(VIII)

(+)

(+)

(+)

(-)

(-)

87,0

37,0

(IX)

(+)

(+)

(+)

(+)

(+)

81,0

86,0

Megjegyzés:

+ (+) a szóban forgó komponens az összegyűjtött frakciókban van (-) a szóban forgó komponens nincsen az összegyűjtött frakciókban ++ az N’-metil-D-aszparaginil-amoxicillin tisztaságát és kitermelését a következő frakciók összegyűjtésével határozzuk meg:

0), (VI) és (IX)

az összes N’-metil-D-aszparaginil-amoxicillint tartalmazó frakció

(II), (In), (IV), (VII) és (Vili)

a (C) szennyeződés eluálása előtt kapott N’-metil-D-aszparaginil-amoxicillint tartalmazó frakciók

(V)

a (D) szennyeződés eluálása előtt kapott N’-metil-D-aszparaginil-amoxicillint tartalmazó frakciók

1. példa

(A) N’-metil-D-aszparaginil-amoxicillin szintézise 1

(1) 89,7 g D-2-(D-2-o-nitrofenil-szulfenilamino-3- -N-metilkarbamoil- propionamido)-2-p-hidroxifenil-ecetsavat és 20,2 g N-metil-morfolint feloldunk 60 1 00 0 ml dimetil-formamidban és az oldathoz —25 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 21,7 g klórhangyasavetilészter 200 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyhez ezután -10 °C és -8 °C közötti 65 hőmérsékleten hozzáadjuk 76,4 g 6-amino-penicillán-4