181728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-3-(alkiltiobenzoil)-fenilecetsav-származékok előállítására
3 181728 4 Dózis Folyadékmennyiség %-os csökkenése a kontrolihoz képest 2-amino-5-klór-3 -(4-metil-tio-benzoil)-fenil-ecetsav nátriumsó-monohidrát 4,0-43 indometacin 4,0-40 2-amino-3-(4-metiltio-benzoil)-fenil-ecetsav--nátriumsó-monohidrát 4,0-39,4 indometacin 4,0-38,8 2-amino-3-(4-meciltio-benzoil)-5-fluor-fe-nil-ecetsav-nátriumsó 4,0-28,0 indometacin 4,0-33,0 2-amino-3-(4-metiltio-benzoil)-5-me til-fenil-ecetsav-nátriumsó-dihidrát 4,0-26,0 indometacin 4,0-42,0 Patkányoknak szájon át adtuk a vizsgált anyagokat, 2 óra elteltével vért vettünk tőlük, így nyertünk vérlemezkékben gazdag plazmát. A vérlemezkékben dús plazmához az aggregációt indukáló kollagént adtunk és összehasonlítottuk a kezelt és a kontroll mintákat. Az I általános képlettel leírható vegyületek fájdalomcsillapítóként is hatnak, ezt a hatást a Dickerson és munkatársai féle Bradykinin Analgetic Test-tel határoztuk meg (Life Sei. 4, 2063, 1965, Sancilio és Cheung által módosítva, Fed. Proc. 35, 774, 1976). A találmány tárgya eljárás új vegyületek és készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak élő állatok, különösen emlősök kezelésére, a gyulladás és fájdalom csillapítására, valamint a vérlemezke összecsapzódás gátlására a legkevesebb nem-kívánatos mellékhatás mellett. A találmány tárgya eljárás az I általános képlettel leírható vegyületek és az azokat tartalmazó készítmények előállítására. A leírásban itt és máshol előforduló képletekben szereplő szimbólumok meghatározásánál a kifejezéseknek a következő jelentésük van: A „rövidszénláncú alkil” kifejezés jelentése itt egyenes és elágazó láncú gyökök, maximum 4 szénatomszámig, például ilyen csoportok, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekunder butil-, vagy tercier-butil-csoportok. A halogén kifejezés alatt itt klórt, fluort, brómot és jódot értünk. Farmakológiailag elfogadható sók például a nátrium, kálium és ezek hidrátjai. 2 A jelen szabadalmi leírás szerinti vegyületek előállításának kiinduló anyagait, a fluor-benzoil-indolin-2- -on-okat a 4 045 576 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban szereplő egy vagy több módszer szerint lehet előállítani. Egy itt részletezett módszer szerint először 2-amino-4-halogén-benzoil-benzofenont reagáltatunk etil-(metil-tio)-acetáttal, tercier-butoxi-kloriddal és trietil-aminnal, hogy 7-(halogén-benzoil)-3-metiltio-indolin-2-on-okat kapjunk, ezeket Raney-nikkellel redukáljuk és így nyerjük a 7-(halogén-benzoil)-3-indolin-2-on-okat. A fenti módszer módosítását használtuk, ahol a Raney-nikkelt alkoholos cink-porral és koncentrált sósavval helyettesítettük. Az „A” reakció-egyenlet a találmány szerinti vegyületek előállításához használt 7-(fluoro-benzoil)-indolin-2-on-ok előállítását mutatja be. A jelen szabadalmi leírás szerinti vegyületek előállításához a fluoro-benzoil-indolin-2-on-okat alkálifém-alkil-szulfiddal reagáltatjuk, majd a terméket savasán hidrolizáljuk, így kapjuk a 7-(alkiltio-benzoil)-indolin-2-on-okat, ezeket alkálifém-bázissal hidrolizáljuk és így kapjuk a 2-amino-3-(alkiltio-benzoil)-fenil-ecetsavak alkálifém sóit. A „B” reakció-egyenlet szemlélteti az I általános képletű vegyületek alkálifém sóinak előállítását. A fluor-benzoil-indolin-2-on kiindulási anyagok előállításához szükséges reakciókörülményeket az alább következő példákban részletesebben ismertetjük. 1. példa A 7-(4-fluoro-benzoil)-3-metiltio-indolin-2-on előállításához 42,2 g (0,196 mól) 2-amino-4’-fluor-benzofenon 2 liter diklór-metános oldatát —65 °C-ra hűtjük és 26,5 g (0,198 mól) metiltio-ecetsavat adunk hozzá. Ezután 23,0 g (0,21 mól) 95%-os tercier-butoxiklorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatát cseppenként adjuk a fenti elegyhez úgy, hogy a hőmérséklet -65 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után egy órával 22,2 g (0,22 mól) trietil-amint adunk a reakcióelegyhez és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot 700 ml-re betöményítjük és vízzel mossuk. A szerves oldatot betöményítjük és a maradékot 400 ml, 30 ml koncentrált sósavat tartalmazó metanolban feloldjuk. Az oldatot egy órán át forraljuk, utána lehűtjük. Egy éjszakán át állni hagyjuk, a kristályokat összegyűjtjük és metanollal mossuk, így 31,4 g élénksárga szilárd anyagot kapunk (kitermelés 53%). Olvadáspontja 165—167,5 °C. Elemanalízis Ci 6 Hí 2N02 FS-re: számított: C =63,77%, H =4,01%, N = 4,65%, mért: C =63,58%, H =4,11%, N = 4,67%. 2. példa Az 1. példa szerinti eljárást használjuk, de a 2- -amino-4-fluoro-benzofenont, ekvimoláris mennyiségben a következő vegyületekkel helyettesítjük: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
