181727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vindezin-bázis előállítására
181727 6 előnyösen etanolos oldatban szulfát addíciós sót képezünk. Az ammonolízis lefutása ellenőrzésére alkalmazott VRK-s módszerrel szilikagél-réteget, futtatóelegyként dietiléter : benzol : etanol : dietilamin = = 100 : 5 : 5 : 5 arányú elegyét alkalmazzuk. A példákban megadott olvadáspontok meghatározására Boetius olvadáspont meghatározó készüléket használtunk. A találmány szerinti eljárás szemléltetésére az alábbi példákat adjuk meg, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 10,5 g vinblasztin-bázist (13 mmól) 300 ml víz és peroxidmentes tetrahidrofuránban szobahőfokon oldunk. Az oldathoz 0,5 g (70 mmól) fém-lítiumból és 70 ml vízmentes metanolból frissen készített lítiummetilátot adagolunk. A reakcióelegybe szobahőfokon ammónia-gázt vezetünk, majd a gáz áramlási sebességét úgy szabályozzuk, hogy 0,1 ml/perc legyen. Az ammónia-gáz bevezetését 60-70 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakció végpontját, azaz a vinblasztin elfogyását VRK-s vizsgálattal állapítjuk meg. A reakcióelegyet vákuumban 80 ml-re besűrítjük, 500 ml 2%-os vizes kénsav-oldatíal hígítjuk és 3 g csontszénnel derítjük. A derített savas oldatot tömény ammóniumhidroxid-oldattal pH = 8-ig lúgosítjuk, négyszer 200 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk, vákuumban 10 ml-re besűrítjük, a sűrítményt 90 ml benzollal hígítjuk, majd 1 g csontszénnel és 3 g alumíniumoxiddal derítjük. A derített oldatot szárazra pároljuk. A szárazmaradék súlya 9,5 g. A szárazmaradékot enyhe melegítéssel 100 ml benzolban oldjuk, hűtés közben a kristályosodás megindul. A kristályelegyet szobahőfokon 8 órán át állni hagyjuk, szűrjük, benzollal mossuk. Termelés: 8,1 g vindezin bázis (10,7 mmól) [a]p° = +40,5° (c = 1, metanol) Op.: 218-220 °C Kitermelés 84%. 8,1 g vindezin-bázist 40 ml 0,6% kénsavat tartalmazó etanolban oldunk, majd a kénsavas alkoholt addig adagoljuk, amíg az oldat pH-értéke 4,5 lesz. Az oldathoz 40 ml izopropanolt adunk, a vindezir-szulfát kiválik, 8 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd szűrjük, izopropanollal mossuk, ily módon 8,5 g vindezin-szulfátot kapunk. Op.: 300 °C-ig nem olvad. 2. példa Mindenben az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 10 g dezacetil-vinblasztint (13 mmól) használunk. Nyeredék: 7,9 g vindezin-bázis (10,5 mmól) Kitermelés: 80,0% =29,5° (c = 1, metanol) Op.: 220-222 °C 7,9 g vindezin-bázisból az 1. példában leírt módon 8,2 g vindezin-szulfátot állítunk elő. Op.: 300 °C-ig nem olvad. 5 3. példa Mindenben az 1. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 10,5 g (13 mmól) vinblasztin-bázis 300 ml víz és peroxidmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,5 g fém lítiumból (70 mmól) és 70 ml vízmentes etanolból frissen készített lítium-etilátoldatot adagolunk. Nyeredék: 7,9 g vindezin bázis (10,5 mmól) Kitermelés: 80% Op.: 218-220 °C. [oí]d0= +39,5° (c = 1, metanol) A vindezin-bézisból az 1. példában megadott módon vindezinszulfátot állítottunk elő. Op.: 300 °C-ig nem olvad. 4. példa Mindenben az 1. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy a 10,5 g (13 mmól) vinblasztin-bázis 300 ml víz és peroxidmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 2,5 g (109 mmól) fém nátriumból 70 ml vízmentes metanollal készített nátrium-metilát oldatot adagolunk. Nyeredék: 5,2 g vindezin-bázis (6,8 mmól) Kitermelés: 52% Op.: 218-220 °C [<*]d° = +40,0 °C (c = 1, metanol) A vindezin bázisból az 1. példában megadott módon vindezinszulfátot állítunk elő. Op.: 300 °C-ig nem olvad. 5. példa A vinblasztinból és a dezacetil-vinblasztinból 25:75; 50:50; és 75:25 súlyarányú keveréket készítünk, a továbbiakban az 1. példában megadott módon járunk el. Az eredményeket az alábbi táblázatba foglaltuk: Vinblasztin Vindezin bázis dezacetil-Kitér-Op.: [a]é°-vinblasztin súlyaránya mêlés (c = 1, metanol) 25 : 75 80% 218-220 +41,0° 50 :50 79% 220-222 +40,5° 75 :25 81% 219-220 +39,5° A vindezin bázisból az 1. példa szerint vindezin-szulfátot képezünk. Op.: 300 C-ig nem olvad (mindhárom esetben). 6. példa Az 1. pontban leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy tetrahidrofurán helyett dioxánt alkalmazunk. Nyeredék: 7,8 g vindezin-bázis (10,15 mmól). Kitermelés: 80% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
