181727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vindezin-bázis előállítására
3 181727 4 zása közismerten technológiai és technikai nehézséget okoz. Az ismertetett eljárások közül a szerzők a közvetlen ammonolízist tekintik a legegyszerűbbnek. Ennek a módszernek alkalmazása esetén a kihozatal gyenge (42%), magas nyomáson (18-25 att. kivitelezhető) és jelentős mennyiségű melléktermék képződéséhez vezet. A közvetlen ammonolízis egyik mellékreakciója a VLB molekulában levő egyik karboximetil csoportjának lehasadása kb. 25%-os mennyiségben, a másik mellékreakció az észter csoport hidrolízise és dezacetil-VLB-karbonsav képződése. Ezért igényelnek az ismert eljárások kromatográfiás tisztítást. A találmány célkitűzése olyan vindezin előállítási eljárás kidolgozása volt, amelyik a fenti hátrányokat kiküszöböli, azaz jobb kitermelést eredményez, technológiai szempontból egyszerűbb és általánosan használható mind a vinblasztin, mind a dezacetil-vinblasztin vagy ezek tetszés szerinti keveréke esetében. Kísérleteink során azt találtuk, hogy alkálifém (1—4 szénatomszámú)-alkoholát jelenlétében az ammonolízis szelektív, ezen túlmenően rendkívül egyszerű módon, atmoszférikus nyomáson és a környezet hőmérsékletén is végezhető, továbbá a szelektivitás következtében a kitermelés is lényegesen nagyobb, a nyers termék tisztítása adott esetben egyszerűbb, és egyszeri kristályosítással az ismertnél tisztább végterméket eredményez. Találmányunk szerint eljárva az irodalomban szereplő eljárások mellékreakciójaként keletkező dekarbometoxi-vindezin és dezacetil-VLB-karbonsav képződése gyakorlatilag kiküszöbölhető. Irodalomban ismert, hogy karbonsavészter-csoportot tartalmazó molekulák alkálifém-alkoholátok jelenlétében hidrolízist szenvednek. Zemplén Bér. 62. 1613 (1929). Különösen akkor lépnek fel ilyen átalakulások, mikor ugyanazon molekulában eltérő rendüségű észtercsoport fordul elő. Találmányunk tárgyát képező vindezinben három különböző észtercsoport található, melyek rendűségükben is eltérnek. Továbbá az irodalomban vannak példák arra, hogy alkálifém-alkoholátok jelenlétében vízmentes közegben a karbonsavészterek karbonsavvá hidrolizálhatnak. [W. Roberts: J. Chem. Soc. 1290 (1965), F. C. Chong: Tetrahedron Letters 2969 (1964)]. A fentiek alapján nem volt tehát várható, hogy alkálifém-alkoholátok alkalmazása esetén a szelektíven egyik észter csoportot érintő átalakítás megvalósítható. Kísérleteink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a közeg és az alkálifém-alkoholát megfelelő megválasztása esetén a mellékreakciók gyakorlatilag kiküszöbölhetőek és ilyen egyszerű, technológiailag könnyen megvalósítható módon szelektíven csak a kívánt karbonsavészter átalakítás játszódik le. A találmány eljárás vindezin-bázis előállítására vinblasztin és/vagy dezacetil-vinblasztin ammonolízise útján, mely abban áll, hogy a vinblasztin és/vagy a dezacetil-vinblasztin ammonolízisét egy poláris oldószer vagy oldószer-elegy és egy alkálifém-(1-4 szénatomszámú)-alkoholát jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott kiindulási anyagok a vinblasztin és a dezacetil-vinblasz-2 tin ismert vegyületek. A vinblasztin Vinca roseából történő kinyerését a 3 097 137 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, a dezacetil-vinblasztin előállítását W. W. Hargrove, Lloydia, 27, (4) 340 (1964) cikke ismerteti. A találmány értelmében a kiindulási anyagként alkalmazott vinblasztint és/vagy dezacetil-vinblasztint valamely poláros oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk. Oldószerként, vagy oldószerelegyként bármely olyan poláris oldószert alkalmazhatunk, amely a kündulási any agio k) kai, a képződött vindezinnel nem lépnek reakcióba. Ilyen poláris oldószerek például a poláris aprotikus oldószerek, mint a tetrahidrofurán, a dioxán, az etilénglikol-dimetiléter, vagy a poláris protikus oldószerek, mint az alifás alkoholok, például a metanol, az etanol. Előnyösen alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is, amelyek közül a tetrahidrofurán-metanol elegyét említjük meg a teljesség igénye nélkül. Kiindulási anyag(ok) oldatához egy frissen készített alkálifém-(l—4 szénatomszámú)-alkoholátot adagolunk. Alkálifém (1-4 szénatomszámú)-alkoholátként például lítiummetilátot, lítiumetilátot, káliummetilátot, káliumetilátot, előnyösen lítiummetilátot vagy lítiumetilátot alkalmazhatunk. Az ammonolízisnél alkalmazott alkálifémül—4 szénatomszámú)-alkoholát vinblasztinra és/vagy dezacetil-vinblasztinra számított mennyiségét célszerűen úgy választjuk meg, hogy a reakció az ipari méretekben történő gyártásoknál elfogadható időn belül játszódjék le. A mennyiségeknek tehát nincs döntő szerepük, akár két nagyságrenden belül is változtathatók. Előnyösen a kiindulási anyag mól számára vonatkoztatva 7-20 mól alkoholátot alkalmazhatunk. Az ammonolízishez előkészített reakcióelegybe, amely tehát a vinblasztin és/vagy dezacetil-vinblasztin oldatát és alkálifémül —4 szénatomszámű)-alkoholátot tartalmaz, ammóniagázt vezetünk. Az ammonolízist környezet-hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezzük. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás (VRK; TLC) módszerrel követjük. Az ammonolízis befejeztével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük, a sűrítményt híg vizes kénsavoldattal hígítjuk és a savas oldatot valamely derítőszerrel, mint az aktívszén, a csontszén kezeljük. A megszűrt oldat pH-értékét ammóniumhidroxid-oldattal 8 körülire állítjuk be, többször klórozott alifás szénhidrogénnel, előnyösen metilénldoriddal, diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítószerrel, vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk, csökkentett nyomáson besűrítjük. A sűrítményt valamely aromás szénhidrogénnel mint például benzollal, toluollal hígítjuk, az oldatot derítőszénnel, mint például aktívszénnel, csontszénnel, alumíniumoxiddal tisztítjuk. A derített oldatot szárazra pároljuk. A nyers vindezint valamely aromás szénhidrogénben, előnyösen benzolban enyhén melegítve feloldjuk, majd az oldatot kihűlni hagyjuk, miközben a tiszta vindezin bázis kristályos formában kiválik. A kristályos oldatot állni hagyjuk, szüljük, mossuk. A tiszta kristályos vindezin bázisból a diindol-alkaloidoknál ismert módon, valamely savaddíciós sót, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
