181727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vindezin-bázis előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 181727 LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1980. VII. 25. (1857/80) Nemzetközi osztályozás: IQf NSZOa : C 07 D 519/04 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1983. I. 28. Megjelent: 1985. III. 30. ^ -ííü-ís Tasafiïiàr W Szabadalmi Tár. ‘ Feltalálók: Szabadalmas: dr. Keve Tibor okleveles vegyész 16%, Ács Tibor okleveles vegyészmérnök 15%, Richter Gedeon Vegyészeti Lőrincz Csaba okleveles gyógyszerész, okleveles gyógyszervegyész szakmérnök Gyár Rt., Budapest 15%, Dezséri Eszter okleveles vegyész 14%, Szarvady Béla okleveles vegyész 14%, dr. Fekete György orvos 14%, Dobó György okleveles vegyész 12%, Budapest Eljárás vindezin-bázis előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás a vindezin-bázis előállítására. A vindezin (dezacetil-vinblasztin-amid; VDS) gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói, előnyösen szulfát addíciós sója alakjában, gyógyászati 5 készítmények formájában daganatos betegségek kezelésére alkalmas. A vindezint és előállítási eljárásait a 2 415 980- -számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás, valamint Charlos B. Bamett és io munkatársai J. Med. Chem. Vol. 21, No. 1 (1978) 88—96. oldalon megjelent cikke ismerteti. A vindezin előállítására három módszer ismeretes: Az első eljárás szerint a vinblasztint (VLB) vízmentes metanolban oldják, majd cseppfolyós ammó- 15 niát adnak hozzá, a rendszert autoklávban 60 órán át 100 °C-on melegítik. A lehűtött reakcióelegyből csökkentett nyomáson az ammóniát és a metanolt elpárologtatják és a szárazmaradékot, amely a vindezin mellett jelentős mennyiségű mellékterméket is 20 tartalmaz, oszlopkromatográfiás módszerrel, majd etanolos átkristályosítással tisztítják. 42%-os kitermeléssel kapják a vindezin-bázist, amelyet szulfát addíciós sóvá alakítanak. A második eljárásnál a vinblasztint vízmentes me- 25 tanol és hidrazin elegyében oldják, 60 °C-on 24 órán át nitrogén atmoszférában keverik, a reakcióelegyet lehűtve vízbe öntik, a kapott szuszpenziót háromszor diklórmetánnal extrahálják, mossák, vízmentes nátriumszulfáttal szárítják, majd bepárolják. 83%-os 30 2 kitermeléssel nyers dezacetil-vinblasztinmonohidrazidot kapnak. A terméket metanolban oldják és frissen készített metanolban szuszpendált Raney nikkelt adnak hozzá, metanollal hígítják, majd 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralják. A reakcióelegyet lehűtik, a nikkelt eltávolítják, majd metanolból átkristályosítják. A nyers vindezint V. aktivitású szilikagél töltőanyagot tartalmazó magasnyomású folyadékkromatográffal tisztítják, metanol-etanol elegyéből kristályosítják, ily módon 20%-os kitermeléssel kapják a vindezint-bázist, amelyet etanolos közegben szulfát addíciós sóvá alakítanak. A harmadik eljárás szerint dezacetil-vinblasztin-monohidrazidot metanolban oldanak, az oldatot 4 °C-ra hűtik, majd 1 n sósavban oldott nátriumnitritet adnak hozzá és azonos hőfokon 10 percig keverik a rendszert. A reakcióelegy pH-értékét 8,0-ra állítják, majd a kapott dezacetil-vinblasztinsav-azidot diklórmetánnal extrahálják, vízmentes nátriumszulfáttal megszárítják, majd csökkentett nyomáson besűrítik, száraz ammónia-gázt buborékoltatnak át az oldaton, 18 órán át 0 °C-on állni hagyják. A terméket az első eljárás szerint kromatográfiás módszerrel tisztítják. 15%-os kitermeléssel kapják a vindezin-bázist. A szerzők szerint a három eljárás közül a hidrazinos Raney nikkeles eljárás a legalkalmasabb nagyobb mennyiségű vindezin előállítására, ha a kitermelést tekintjük, ugyanakkor a vízmentes hidrazin alkalma-181727
