181721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a C-19393Sindex 2-es alul antibiotikumok előállítására

181721

10

valamely hasonló szerves oldószert adunk hozzá a C-19393S2 kinyerése céljából.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű C—19393S2 jelzésű antibiotikumok alkálifémsók és ammóniumsók képzésére alkalmasak. Alkálifémsók gyanánt nátrium-, kálium-, lítium- stb. sók készíthetők.

A C-19393S2 antibiotikum dinátriumsójának - amelyet az alábbi 1. példa szerinti módon állíthatunk elő - fizikai és kémiai tulajdonságaik az alábbiak:

1. Külső megjelenés: fehér por

2. Fajlagos forgatóképesség: [a]“ = —152° ± 15° (c = 0,5, vízben)

3. Elemzési adatok (foszfor-pentoxid felett 40 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat szárított mintából):

C 36,29+ 1,0%

H 3,72 ± 0,5%

N 6,07 + 0,5%

Na 9,70 ±1,0%

O 31,09% (az oxigéntartalmat az egyéb

alkotórészek összegének levonásával számítottuk ki)

S 13,13+1,0%

4. Molekulasúly (molekulánként 2 nátriumatommal számítva): 528—429

5. összegképlet: Ci4Hj 6N2Na209S2

6. Ibolyántúli abszorpciós színkép:

A vízben mért színképet az 1. ábra szemlélteti; a maximum-értékek a következők:

X 55? 240 ± 2 nm (Elt*m = 296 ± 20) és

285 ± 2 nm (E}^m = 245 ± 20)

7. Infravörös abszorpciós színkép:

A kálium-bromid-tablettában ismert színképet a

2. ábra mutatja;

a főbb csúcsértékek a következők:

3450, 3220, 3000, 1770, 1700, 1630, 1515, 1395, 1240-1260, 1100* 1050, 1010,980,950, 915, 900, 860, 815, 795, 760, 715, 670, 625, 590, 530 cm"1

8. Vékonyréteg-kromatográfia („Cellulose F’ rétegen;* a Tokyo Kaséi Co. Ltd. japán cég gyártmánya):

9

Oldószer-rendszer

Rf-érték

(a)

propanol : víz (4 : 1)

0,33 ± 0,1

(b)

butanol : ecetsav : viz

(2:2:1)

0,54 + 0,1

(c)

propanol : etanol : víz

(5:2:3)

0,62 ± 0,1

9. Nagynyomású folyadék-kromatográfia (Waters

Associates Inc., USA):

a) Microbondapak Cig/5% metanol - 0,02 mólos citrát pufferoldat (pH 6,3), 1,5 ml/ /perc/cm (160 atm); Rt = 9,0 (perc) + 1 (perc)

b) Microbondapak NH2/70% metanol — 0,02 mólos borát pufferoldat (pH 7,5), 1,5 ml/ /perc/cm (154 atm); Rt = 7,0 (perc) ± 1 (perc);

10. Oldhatóság:

Oldhatatlan kloroformban, etil-acetátban és acetonban; kevéssé oldható etanolban, butanolban és piridinben; oldható metanolban, dimetil-szulfoxidban és ecetsavban; jól oldódik vízben

11. Színreakciók:

Pozitív: Ehrlich- és kálium-permanganát-reakció Negatív: ninhidrin-, Greig-Leaback-, Dragendorff-, vas-klorid és Sakaguchi-reakció.

A fent ismertetett különböző tulajdonságaik alapján a C-19393S2 antibiotikumok béta-laktám típusú antibiotikumoknak tekinthetők; az egyes elemi analízis-értékek és a becsült molekulasúly alapján a becsült összegképietek:

C—19393S2 C14H16N2Na20,S2 Annak a ténynek az alapján, hogy a két antibiotikum ibolyántúli abszorpciós színképében a maximum-értékek

^max = 241 ± 3 nm és 287 ± 4 nm, feltételezzük, hogy a találmány szerinti új antibiotikumok ugyanolyan kromofórt tartalmaznak, mint az ismert béta-laktám típusú antibiotikumok sorában az MM—4550.

Az alábbi III. táblázat e három antibiotikum 1H-NMR színképének összehasonlító adatait tartalmazza; a táblázatból a következőket láthatjuk;

A C—19393S2 antibiotikum színképében két CH3 szignál (Ô 1,66 ppm, 3H, s, 1,73 ppm, 3H,

s) f figyelhető meg a CH3 proton tartományában (az MM-4550 antibiotikumétól eltérően); a C—19393H2 antibiotikum színképében is két CH3 szignál figyelhető meg (S 1,36 ppm, 3H, s;

1,47 ppm, 3H, s); Hg proton (6 4,97 ppm, 1H, m), amely az MM-4550 antibiotikum színképében jelen van, a C-19393S2 antibiotikum színképében nem látható; a további proton-szignálok kémiai eltolódása lényegileg ugyanolyan a H4-H5 és H5— H6 kapcsolási állandókkal, amelyeket spin-kioldással kapunk H5 besugárzás útján ugyanolyan értékekkel; a C—19393S2 antibiotikumban az S03 " csoport jelenlétét erős abszorpció mutatja 7max 1260 és 1050 cm-1 értékeknél az infravörös színképben.

A fenti adatok alapján az (I) általános képlet állítható fel a C—19393S2 antibiotikumokra.

A C—19393S2 antibiotikumok 'H-NMR színképének jellemző értékeit az alábbi III. táblázatban foglaltuk össze, összehasonlításul megadva az MM—4550 antibiotikum színképének megfelelő értékeit is, A. G. Brown, D. F. Corbett, A. J. Eglington és T. T. Howarth (J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1977, 523—525) közlése alapján.

A C—19393S2 antibiotikum biológiai tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük. Az alábbi IV. táblázat a C-19393S2 antibiotikum nátriumsójának különféle mikroorganizmusokkal szembeni antibiotikus spektrumát mutatja. Amint a táblázat adataiból látható, a C—19393S2 antibiotikum Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben egyaránt aktivitást mutat.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5