181710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás paromomicin-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 181710 6 A találmány szerint előállított új vegyületek antibiotikumként használhatók a paromomidnhez hasonló módon. Az adagolás is a paromomicinhez hasonló módon történik. Alkalmas dózisok készítésére a szokásos oldószerek, hígítók és hordozók használhatók. A paromimicin származékok eredményesen alkalmazhatók amőbás hasmenés, szigellózis és szalmonellózis kezelésére. így tehát a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók mint baktériumölő szerek (különösen a bélben levő baktériumok visszaszorítására), állati eledelekben mint táplálék kiegészítő, továbbá emberek és állatok gyógyszeres kezelésénél, különösen Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott fertőző betegségek kezelésére. Felhasználhatók továbbá az egész szervezetre kiterjedő baktériumos fertőzés kezelésére parenterális adagolásban, napi három vagy négy részre osztott dózisokban, 250—3000 mg-ig terjedő napi adagolásban. A találmány szerinti vegyületek általában akkor hatásosak, ha körülbelül 5-7,5 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk 12 óránként. A találmány szerint előállított vegyületeken túlmenően azok gyógyászatiig elfogadható sóit is felhasználhatjuk hasonló módon, például a mono-, di-, tri-, tetra- vagy pentasók (szükség szerint) elkészíthetők egy mól fent említett vegyületnek 1—5 mól gyógyászatiig elfogadható savval történő makaójával. Gyógyászatiig elfogadható savak közül használhatjuk a citromsavat, aszkorbinsavat, ecetsavat, sósavat, kénsavat, maleinsavat, salétromsavat, foszforsavat, hidrogénbromidot és más savakat, melyeket gyógyszerek készítésénél só képzésére általában használnak. A következő példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják. 1. példa Hexa-0-acetil-4’,6’-0-benzilidén-penta-N-benziloxi-karbonil-paromomicin [(2) általános képletű vegyület: A = acetil] Az (1) képletű 4’,6’-0-benzilidén-penta-N-benziloxi-karbonil-paromomicinből, melyet a Can. J. Chem. 56, 1482 (1978) c. folyóirat szerint állítottunk elő, 11,1 grammot feloldunk 112 ml piridinben és 56 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet három napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd az oldatot lassan, keverés közben jég és víz elegyébe öntjük. Egy órai keverés után a képződött fehér csapadékot szűréssel eltávolítjuk, alaposan kimossuk vízzel és metanolban feloldjuk. Az oldószer elpárologtatása után 12,7 gramm cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 124—127° C [a]í,s = +21,0 (c = 0,500: CHC13) NMR spektrum (60 MHz, CDCI3) a helyes acetil/aromás proton arányt mutatja (1,66) 2. példa 6,3’,2”,5”,3”’,4”’-hexa-0-acetil-penta-N-benziloxi-karbonil-paromomicin [(3) általános képletű vegyületet: A = acetil] Az előző példa szerint előállított vegyület 12,3 grammját feloldjuk 500 ml ecetsav és 125 ml víz elegyében, majd az oldatot 90 óráig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot metanollal felvesszük és szárazra pároljuk. 11,6 gramm cím szerinti vegyületet kapunk amorf anyag formájában. Olvadáspont 116-119 C [a]?,5 = +19,9 (c = 0,537; CHC13) NMR spektrum (60 MHz, CDCI3) a helyes aromás/acetil proton arányt mutatja (1,38) 3. példa 6,3,,2”,5”,3”’,4”’-hexa-0-acetil-6’-0-benzoilpenta-N-benziloxi-karbonil-paromomicin [(4) általános képletű vegyület: A = acetil) A 2. példa szerint előállított vegyület 10,1- grammját feloldjuk 100 ml vízmentes piridinben és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. 2 ml piridinben feloldott 0,84 ml benzoil-kloridot adunk hozzá lassan, keverés közben. A reakcióelegyet 0 °C-on tartjuk és vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük. 43 óra múlva 1 ml piridinben feloldott 0,42 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. 67 óra múlva további reagenst adunk az oldathoz (0,5 ml piridinben feloldott 0,2 ml benzoil-kloridot), majd újabb 96 óra múlva vizet adunk hozzá és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, 2 M sósavoldattal, vízzel, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk a megadott sorrendben. Szárítás és szárazra párolás után 10,9 gramm maradékot kapunk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (0—2% metanol-kloroform eleggyel) így 5,8 gramm cím szerinti tisztított vegyületet kapunk. Olvadáspont 110-115 °C [a]&5 =+26,3 (c. 1.096 CHC13) Analízis a Cg2H9iNs03i képletre számítva: Számított: C =59,95; H =5,58; N =4,26; Talált: C =59,87; H=5,77; N = 4,19. NMR spektrum (60 MHz, CDCI3) a helyes aromás) acetil proton arányt mutatja (1,67) 4. példa 6,3’,2 ”,5 ”,3 ”’,4”’-hexa-0-acetil-6’-0-benzoil-4’-epi-klór-4’-dezoxi-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicin [(5) általános képletű vegyület: A = acetilcsoport] A 3. példa szerint készített vegyület 1 grammját 15 ml vízmentes piridinben feloldjuk és 1,3 ml szul-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
