181710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás paromomicin-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

181710

8

furil-kloridot adunk hozzá cseppenként, hűtés közben (0°C-on). 3 órás 0 °C-on végzett keverés, és 14 órás szobahőmérsékleten való keverés után az oldószer nagy részét csökkentett nyomáson lehajtjuk, majd a maradékhoz kloroformot és vizet adunk. Kloroformos extrahálás után az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyers terméket vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, majd kloroform-éter-hexán elegyével újra lecsapjuk. 515 ml cím szerinti vegyületet kapunk, tisztított formában. A vegyületben klór jelenléte mutatható ki és az 1-1 térfogatarányú toluol : etil-acetátos oldat törésmutatója 0,37 [(a (4) képletű kiindulási termék törésmutatója 0,23], Olvadáspont: 105-115 °C [aß5 =+30,3 (c= 1,012; CHC13)

Analízis a C8 2 H? 0 C1NS 03 0 képletre számítva:

Számított: C =59,29; H =5,46;

Cl = 2,13; N =4,21;

Talált: C =58,38; H=5,41;

Cl = 2,36; N =4,14.

5. példa

6,3\2”,5”,3”’,4”’-hexa-0-acetil-6’-0-benzoil-4’-dezoxi-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicin [(6) általános képletű vegyület: A = acetilcsoport]

A 4. példa szerint készített vegyületből 400 mg-ot tartalmazó 16 ml toluclos oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, nitrogénatmoszférában melegítünk és 0,8 ml tributil-ón-hidridet adunk hozzá 0,8 ml toluolban és 20 mg azo-bisz (izobutironitril)-t adunk hozzá. Az elegyet 3 óráig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a kapott szilárd maradékot n-hexánnal mossuk, kloroformban feloldjuk és dietil-éter és n-hexán elegyét adjuk hozzá. 385 mg cím szerinti vegyületet kapunk csapadék formájában, mely elegendő tiszta a további reakciókban történő felhasználáshoz. A vegyület toluol : etil-acetát =1:1 térfogatarányű elegyében feloldva 0,31 törésmutatót ad.

Olvadáspont 125—130°C [a]D25 = +33,0 (c= 1,116; CHC13)

Analízis a C82H9iNs03o képletre számítva:

Számított: C = 60,54; H = 5,63;

N = 4,30;

Talált: C =59,90; H =5,59;

N = 4,30.

6. példa

4’-dezoxi-penta-N-benziloxikarbonil-paromomícin [(7) képletű vegyület]

Az 5. példa szerint készített vegyület 385 mg-ját további tisztítás nélkül feloldjuk 14 ml 0,05 n metanolos nátrium-metoxidban és az oldatot szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. Szénsavhót és vizet

4

adunk hozzá és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegyet néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. 205 mg nyers terméket kapunk. Tisztítását preparatív vékonyrétegkromatográfíával végezzük kloroform : etil-acetát : metanol = 40 : 25 : 9 térfogatarányú elegyével eluálva. Kitermelés 130 mg tiszta cím szerinti vegyület, melynek törésmutatója 0,22, a fenti oldószerrendszerben mérve.

Olvadáspont 125—130 ° C [aß5 = +41,0 (c = 0,900; CHC13)

Analízis a C63H75Ns023 képletre számítva:

Számított: C =59,56; H =5,95;

N = 5,51;

Talált: C = 58,74; H =5,78;

N = 5,36.

7. példa

4’-dezoxi-paromomic:n [(8) képletű vegyület]

A 6. példa szerint készített vegyület 130 mg-ját 16 ml 80%-os etanolban feloldjuk, majd 1 ml ciklohexánt és 200 mg 10%-os szénhordozós palládium katalizátort adunk hozzá. Az elegyet 1,5 óráig viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, majd leszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 50 mg maradékot kapunk. A nyers terméket CG 50 jelű oszlopon tisztítjuk (NH4'alak, 100-200 mesh szemcseméret). Kitermelés 21 mg tisztított cím szerinti vegyület, melynek olvadáspontja 175—180 ÜC (bomlik). A termék vékonyrétegkromatográfia szerint homogénnek bizonyult, 28% ammónia : butanol : etanol : víz = 5 : 8 : 10 : 7 térfogatarányú elegyében feloldva; törésmutatója 0,33, valamivel magasabb, mint a lividomicin B törésmutatója (3’-dezoxi-paromomicin), melynek törésmutatója 0,30. A tömegspektrum (tér-deszorpció) 600 m/e értéknél mutat csúcsot (MhT) és a molekula-töredék 440-nél és 455-nél mutatott csúcsa az A gyűrűben történt dezoxigénezésre utal. A terméket (szabad bázist) 6,4 pH-jú, 0,2 M kénsavoldat hozzáadásával szulfáttá alakíthatjuk.

Olvadáspont (bomlik) 230 °C (szulfát alak)

[aß5 = +58 (c = 1,115; H20) (szulfát alak)

Analízis a C23H4sNs013 5/2 H2S04 képletre (szulfát alak) számítva:

Számított: C = 32,70; H = 5,96;

N = 8,29;

Talált: C =33,51; H=6,47;

N = 7,83.

13C NMR (D20) (szabad bázis): 100,2 (C 1’), 57,2 (C 2’), 68,8 (C 3% 34,7 (C 41), 67,9 (C 5’), 64,0 (C 6’)-5

10

15

:o

75

30

35

40

45

50

55

60

65