181703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben nemoldódó vitaminok, szteroidok, lokálanasztetikumok, prosztanoidok, nem szteroid gyulladásgátlók vizes oldatainak előállítására
7 181703 8 éteres oldatát adagoljuk 30 °C-on keverés közben. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd a szokásos módon fagyasztva szárítjuk. 254 mg amorf fehér port kapunk. A vízben ötször jobban oldódik, mint a PGI2-etilészter ß-ciklodextrinnel képezett zárványkomplexe. A port ampullába forrasztjuk, és hűvös helyen tároljuk. Hatóanyag-tartalom vesztesége 2 hónap után kisebb, mint 5%. A komplex hatóanyag-tartalmának meghatározása úgy történik, hogy tris-pufferes oldatát nátrium-kloriddal telítjük, majd dietiléterrel extraháljuk. Az extrahált PGI2-etilésztert szililezés után gázkromatográfiásán mérjük. A komplex PGI2 -etilészter-tartalma: 10,0%. A komplex trombocitaaggregáció gátló koncentrációja a Born-féle tesztben 300 ng/ml. Ezt az aktivitását feloldás után 2 órán át megtartja, így a PGI2- -etilésztert jelentős mértékben stabilizálja. Igen jelentős, hogy a komplexképzésre felhasznált heptakisz(2,6-di-0-metil)-i3-ciklodextrin nem rendelkezik a ß-ciklodextrin parenterálisan kimutatott vese károsító hatásával. 6. példa 2 ml fiziológiás konyhasó-oldalban 0,3 g dimetil-ciklodextrint oldunk. Az oldatot 35 °C-ra termosztáljuk, és feloldunk benne 5,2 mg részletekben adagolt K3-vitamint. A kapott oldatot sterilre szűrjük, és ampullázzuk. A készítményt injekcióként lehet használni. 7. példa 1 ml desztillált vízben 0,05 g heptakisz(2,6-di-0- -meríl)-d-ciklodextrint oldunk, majd az oldathoz nitrogén atmoszférában, fénytől védve 1,72 mg retinol-acetátot (A-vitamin-acetát), 25 /ug D3 -vitamint és 4,0 mg dl-a-tokoferol-acetátot (E-vitamin-acetát) adunk. Tiszta oldatot kapunk, amelyet perorális cseppekként alkalmazhatunk. A fenti oldatból 2 mg aneurin-klorid-hidroklorid (Bj -vitamin só), 0,8 mg riboflavin-5’-foszforsav-észter-nátrium-só (B2 -vitamin só), 30 mg nikotinamid (B3-vitamin), 4 mg piridoxin-Wdroklorid (B6-vitami n-hidroklorid), 100 mg C-vitamin és 10 mg pantheol (a Bs-vitamin redukált, alkoholos formája) hozzáadásával polivitamin készítményt állítunk elő. Napi adagja: 3 x 5-10 csepp per os. 8. példa 2 ml 10 súlyszázalékos heptakisz(2,6-di-0-metil)-0-cíklodextrin-oldatot nitrogén áramban, fénytől védve oxigén mentesítünk, majd keverés közben több részletben összesen 34,4 mg retinol-acetátot oldunk fel benne. Az oldás szobahőmérsékleten mintegy 3 órát vesz igénybe. Az oldatot ezt követően nitrogén atmoszférában hősterilezzük. (A felmelegítés hatására kiváló zárványkomplex visszahűtéskor ismét oldatba megy.) A kapott oldat injekciós készítményként, vagy cseppenként alkalmazható. Napi adagja 15-30 csepp. 4 9. példa A 8. példában megadott módon 2 ml 10 súlyszázalékos heptakisz(2,6-di-O-metil)-0-ciklodextrin-oldatban 30 °C-on 3,44 mg retinol-acetátot, majd 5,0 mg dl-a-tokoferol-acetátot oldunk keverés közben. A kapott oldatot vákuumban 35 °C-on szárazra pároljuk, a kapott filmet porítjuk és ampullázzuk. A készítmény a szokásosan használt infúziós oldatok bármelyikének 10 ml-ében gyorsan, tisztán oldódik. Ilyen oldatok kiegészítésére használható. 10. példa 100 ml desztillált vízben keverés közben 25 °C-on 15 g heptakisz(2,6-di-0-metil)-d-ciklodextrint oldunk, majd az oldathoz 1,5 g elporított lidokain-bázist [2 -(dietil-amino)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamidot] adunk. Átlátszó, stabilis oldatot kapunk, amely korlátlanul tárolható. Vízzel hígítva nem válik ki belőle a hatóanyag. 11. példa 95 ml fiziológiás konyhasó-oldatban 15 g heptakisz(2,6-di-O-metil)-0-ciklodextrint oldunk. Az oldatot 30°C-ra termosztáljuk, és keverés közben 1,0 g lidokain-bázist adunk hozzá. Oldódás után az oldatot fiziológiás konyhasó-oldattal 100 ml-re egészítjük ki. („A” készítmény.) Fiziológiás konyhasó-oldattal lidokain-hidrokloridból olyan oldatot készítünk, amelynek 100 mi-e 1,0 g, hidroklorid-só formában levő lidokain-bázist tartalmaz. („B” készítmény.) Az „A” és ,3” készítményből fiziológiás konyhasó-oldattal való hígítással állítjuk elő a 0,25, 0,50 és 0,75 súlyszázalékos teszt-oldatokat. A teszt-oldatokkal az alábbi vizsgálatot végeztük el: nyulak egyik szemébe az „A” a másikba pedig a „B” készítményből előállított teszt-oldatot cseppentettük, és a szemeket vaddisznó-sörtével ingerelve vizsgáltuk a komeareflexet az idő függvényében. A 10 állatnál mért reflex-számok összegét az idő függvényében kétszer logaritmikus összefüggésben ábrázolva egyeneseket kapunk, amelyekből az 50%-os reflex kiváltásához tartozó idő értékek a jellemzőek. A IV. táblázatban „teffso” alatt ezeket adjuk meg. IV. táblázat ,3” ,A” Koncentráció készítmény készítmény %-os teff S 0 %-ban teff 5 0 értékek változás perc (’) másodperc (”)-ben 0,25 4’54” 6’36” +34,69 0,50 11’45” 18,40” +58,85 0,75 12T0” 24’40” + 102,73 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
