181703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben nemoldódó vitaminok, szteroidok, lokálanasztetikumok, prosztanoidok, nem szteroid gyulladásgátlók vizes oldatainak előállítására
9 181703 10 A táblázat adataiból jól látható, hogy a találmány szerint készített oldat azonos hatóanyag-tartalom mellett jelentősen hosszabb hatástartammal rendelkezik. 12. példa A 11. példa szerint előállított „A” és „B” készítményt 350-400 g-os tengerimalacokon intrakután bőrpróbával is megvizsgáltuk. Ehhez az állatokat a kísérlet előtti napon a hátukon szőrtelenítettük. Ugyanazon állat hátán a gerinc jobb és bal oldalán elöl és hátul az „A”, illetve a „B” készítmény hígításával előállított oldatot (0,1 ml) injektáltuk intrakután, majd a bőrt standard tűszúrásokkal ingereltük. A normális reakciót (az állat sikítása) a szubkután kialakuló lidokain-depó területén kívül szúrva ellenőriztük. Meghatároztuk azokat az időket, amelyeknél a különböző állatok az injekció területén szúrva nem jeleztek fájdalmat. Az eredményeket ugyancsak kétszer logaritmikus léptékben ábrázolva grafikusan meghatároztuk az 50%-os reflexióhoz tartozó idő értékeket. Az eredményeket az V. táblázat tartalmazza. V. táblázat „B” „A” Koncent- készítmény készítmény %-os ráció ---------------------------------------teffsa %-ban teff so értékek változás perc (’) másodperc (”)-ben 0,50 19’55” 31 ’00” +55,64 0,75 28’10” 46’45” +65,97 1,00 SSW” 60’00” +57,89 A táblázat adatai jól mutatják a hatástartam megnyúlását. 13. példa A 11. példa szerint előállított „A” és ,3” készítményt patkányokon vezetéses anesztezis esetén vizsgáltuk. Az állatoknak a farok tövétől 1 cm íe a jobb és a bal oldali idegtörzs mellé 0,15-0,15 ml oldatot fecskendeztünk be. Az ingerlés 90 V, 100 Hz frekvenciával történt. Az állatok a fájdalmat erőteljes farokelrántással és visítással jelezték. A VI. táblázat a mért anesztezis időket tünteti fel percben. VI. táblázat Koncent- „B” „A” Az aneszráció készítmény készítmény tézis idő %-ban --------------------------------------megnyúlása anesztezis idők %-ban percben 0,50 76 146 + 92,10 0,75 117 215 + 83,76 1,00 222 464 +109,0 A találmány szerint készült oldatoknál 90-100%-os hatástartam növekedést tapasztaltunk. 14. példa 60 ml desztillált vízben 9 g dimetil-ciklodextrint oldunk, majd a kapott oldathoz 0,33 g bupivakain bázist [ l-butil-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperidin-karboxamid] adunk. Stabilis, tiszta oldatot kapunk. Az oldat injekciós készítménnyé egészíthető ki. 15. példa 150mg/ml dimetil-ciklodextrint és 4,5 mg/ml bupivakain bázist tartalmazó injekciós oldatot készítünk, és sterilezzük. („C” készítmény.) önkénteseknek az alkar bőre alá 0,2 ml „C” készítményt, kereskedelmi bupivakain-hidroklorid injekciót, kereskedelmi (2%-os) lidokain-hidroklorid injekciót és fiziológiás konyhasó-oldatot injektálunk be. A beadástól számított 270 percen belül 30 percenként tűszúrásokkal vizsgáljuk a fájdalomérzet jelentkezését. A vizsgált idő alatt fájdalommentességet a „C” készítménynél a vizsgálatok alkalmával 66%-ban jeleztek; ez a szám a fiziológiás konyhasó-oldatot kapottaknál 20%, a bupivakain-hidrokloridot és a lidokain-hidrokloridot kapottaknál egyaránt 38% volt. 16. példa 2 ml 10 súlyszázalékos heptakisz(2,6-di-0-metil)■0-ciklodextrin-oldatban 30 mg hidrokortizont oldunk. Az oldatot sterilezzük. Injekciós készítményt kapunk. 17. példa 1 ml desztillált vízben feloldunk 100 mg heptakisz(2,6-di-O-metil)-0-ciklodextrint, majd 30 °C-on, lassan adagolva feloldunk az oldatban 25 mg prednisolont. A hősterilezést inert gázban végezzük. Stabil injekciós oldatot kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás vízben nem, vagy csak korlátozottan oldódó vitaminok, szteroidok, lokálanesztetikumok, prosztanoidok, nem szteroid gyulladásgátlók vizes oldatainak és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy azokat 1 móljukra számolva 1-8 mól 14 átlagos szubsztitúciós fokú dimetil-0-ciklodextrim tartalmazó vizes oldatban oldjuk és kívánt esetben önmagában ismert formulázási segédanyagok hozzáadásával gyógyászati készítménnyé készítjük ki. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 14 átlagos szubsztitúciós fokú dimetil-0-ciklode xtrinként heptakisz(2,6-di-O-metil)-0-ciklodextrint alkalmazunk. 5 10 13 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
