181697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-amino-1,2-propándiol-származékok előállítására
27 181697 28 oxi)-benzonitril hozzáadása után 7 órán át visszafolyatással forraljuk, majd a keveréket bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 ml 2 n sósav és 100 ml etil-acetát között megosztjuk szobahőmérsékleten. A savas, vizes fázist tömény ammónium-hidroxid oldattal lúgossá tesszük, a bázist etil-acetáttal extraháljuk és az oldószert bepároljuk, olajat nyerünk, amely izopropanolból kikristályosítva és etil-acetátból átkristályosítva az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l,l-dimetil-etil-amino]-3-(2-ciano-fenoxi)-2-propanolt nyerjük. Op.: 125-126°. A kitermelés az elméleti hozam 62%-a. A kündulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 23a) 84,3 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-hidroxi-4H-1,3- benzoxazin-4-on, 144,2 g metán-szulfonsav-(2- -metil-2-nitropropil)-észter és 121 g vízmentes kálium-karbonát keverékét 440 ml dietilénglikol-dimetiléterben 9 órán át körülbelül 150°-os fürdőn keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 4000 ml vízbe öntjük és 3000 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után olajat nyerünk, amelyet 250 ml dioxánban oldunk és körülbelül 750 ml 2 n sósavat adunk hozzá a savas reakció eléréséig. Az oldatot másfél órán át 80-100°-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson térfogatának felére pároljuk be és 3-szor egymás után 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml vízzel, majd telített nátrium-karbonát-oldattal és végül telített konyhasó oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott sötétbarna olajat 500 g szilikagélen kromatografáljuk. Éteres eluálás után kristályos 5-(2-metil-2-nitro-propoxi)-szalicil-amidot nyerünk. Op.: 145-148°. 23b) 11,5 g 5-(2-metil-2-nitro-propoxi)-szalicil-amidot 150 ml metanolban 40—50°-on és 80 bar-on 5 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Szűrés és bepárlás után a nyers 5-(2-amino-metil-propoxi)-szalicü-amidot kapjuk, amely vegyület hosszabb állás után izopropanolból kikristályosodik és 115- -117°-on olvad. 24. példa 21,5 g l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil-amino ]- 3-(3 -hidroxi-4-met oxi -karbonil-fenoxi)-2-propanolhoz 50 ml dioxán és 500 ml tömény ammónium-hidroxid elegyét adjuk hozzá szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 1-2 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, amíg homogénné nem válik, még 3 napig 20-30°-on állni hagyjuk. Bepárlás után 20 g nyers, kristályos l-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-3- [2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l -metil-etilamino]-2-propanolt nyerünk diasztereomerkeverékként, amelynek olvadáspontja 180-190°. Hidrokloridot képez, op.: 238—243° (etanol-metanol elegyéből kristályosítva). A kitermelés az elméleti hozam 91%-a. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő. 24a) 34 g 2,4-dihidroxi-benzoesav-metilésztert 185 g epiklórhidrinnel és 35 g kálium-karbonáttal 2-3 órán át visszafolyatással forralunk, a nyers terméket 100 g szilikagélen kromatografáljuk (eluálás toluollal), a 4-(2,3-epoxi-propoxi)- szalicilsav-metilésztert nyerjük, op.: 53-55°. 24b) 22,4 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-szalicilsav-metilésztert és 30 g 5-(2-benzil-amino-propoxi)-szalidl-amidot 200 ml izopropanolban 40 órán át forralunk és a 4a) példa analógiájára feldolgozva a nyers l-/N-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil]-benzil-amino/-3-(3-hidroxi-4-metoxi-karbonil-fenoxi)-2-propanolt nyerjük világos habként, ami tovább feldolgozható. 24c) 46 g 2-/N-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil]-benzil-amino/-3-(3-hidroxi-4-metoxi-karbonil-fenoxi)-2-propanolt 500 ml metanollal készített oldatához 5 g palládium-szén-katalizátort (5%-os) adunk, normál körülmények között hidrogénezzük az egyensúlynyi mennyiségű hidrogén felvételéig. A részben kikristályosodó terméket körülbelül 2000 ml meleg metanolban oldjuk és a katalizátort kiszűrjük. A szüredék bepárlása után az l-[2-(3-karbamoil4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil-amino]-3-(3-hidroxi-4-metoxi-karbonil-fenoxi)-2-propanolt diasztereomer keverékként nyerjük, op.: 168— -172°. 25. példa 5,2 g nyers l-/N-[2-(3-karbamoil-2-hidroxi-fenoxi)-etil]-benzil-amino/-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt a 4. példa analógiájára hidrogénezünk és dolgozunk fel. Izopropanolból való átkristályosítás után az l-[2-(3-karbamoil-2-hidroxi-fenoxi)-etil- amino]-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük, op.: 125—129°. A kitermelés az elméleti hozam 28%-a. A kündulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 25a) 2,3-dihidroxi-benzoesav-metilésztert kálium-karbonát jelenlétében acetonitrilben 1,1 egyensúlynyi mennyiségű l-dibenzil-amino-2-klór-etánnal 18 órán át 82 °-on reagáltatunk. A feldolgozás után nyert 3-(2-dibenzü-amino-etoxi)-szalicilsav-metilészter további tisztítás nélkül felhasználható. 25b) 25a) példa szerint előállított vegyületet metanolban oldunk, palládium-szén-katalizátor hozzáadásával 1,1 ekvivalens mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd bepároljuk, ekkor a nyers 3-(2-benzü-amino-etoxi)-szalicilsav-metilésztert mézszínű olajként nyerjük. 25 c) A 25b) példa szerint előállított vegyületet 10-szeres súlyú tömény ammónium-hidroxiddal keverjük és a bekövetkezett oldódás után 4-5 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ezt követően bepároljuk, a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, amikor is a 3-(2-benzil-amino-etoxi)-szalicil-amidot sárgás olajként nyerjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
