181697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-amino-1,2-propándiol-származékok előállítására
21 181697 22 9a) 13,6 g 6-(2-benzil-amino-propoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-4H- l,3-benzoxazin-4-ont és 10,4 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-N-metil-benzamidot 80 ml izopropanolban oldunk és 30 órán át visszafolyatással forralunk. Az oldószer bepárlása után a maradékot éter és 2 n sósav között megosztjuk. A savas vizes fázist leválasztjuk, majd jéghűtés mellett körülbelül 10%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal lúgossá tesszük és etil-acetáttal extraháljuk. Elkülönítés és magnézium-szulfát fölötti szárítás és bepárlás után az etil-acetátos extraktumból a nyers l-/N-[2-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-4-oxo-4H-l,3-benzoxazin-6-il-oxi)-l-metil-etil]-benzil-amino/-3-(4-metil-karbamoil-fenoxi)-2-propanolt olajként nyerjük, amely minden további tisztítás nélkül használható katalitikus debenzilezéshez. 9b) a 9a) szerint előállított terméket 300 ml metanolban oldjuk, majd 2,8 g palládium-szén-katalizátort (5%) adunk hozzá, valamint további 1,4 g katalizátort, amíg a hidrogénfelvétel be nem fejeződik. A katalizátort kiszűrjük és az l-[2-(2,3-dihidro-2,2-dime til-4-oxo-4H- 1,3-benzoxazin-6-il-oxi)-1 -metil-etil-amino]-3-(4-metil-karbamoil-fenoxi)-2-propanol így nyert metanolos oldata közvetlenül további feldolgozásra alkalmas. 10. példa A 9. példa analógiájára az abban leírt módszerrel a 4-(2,3-epoxi-propoxi)-(2-metoxi-etil)-benzol felhasználásával az l-[2-(3-karbamoil-4-hídroxi-fenoxi)-l-metÜ-etil-amino]-3-[4-(2-metoxi-etil)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük diasztereomer keverékként, olvadáspontja 139-142° (etil-acetátból kristályosítva). A kitermelés az elméleti hozam 63,5%-a. 11. példa 9,0 g 6-(2-bróm-etoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzoxazin-4-ont és 14,5 g l-(2-allil-oxi-fenoxi)-3- amino-2-propanolt egy órán át 110-120°-os fürdőn keverünk. Az olvadékot 100 ml izopropanollal forraljuk, az oldatot leszűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot 400 ml etil-acetát és 50 ml 2 n kálium-hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk szobahőmérsékleten. Az etil-acetátos oldatot be pároljuk és frakcionált kristályosításnak vetjük alá, az 1 -(2 -allil-oxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-2-propanolt nyerjük, amelynek olvadáspontja 147-148° (izopropanolból kristályosítva). A kitermelés az elméleti hozam 48%-a. A vegyidet semleges fumarátja 136-137°-on olvad (metanolból kristályosítva). 12. példa 11,2 g l-(2-allil-oxi-fenoxi)-3-amino-2-propanol és 10,5 g 5-(2-oxo-propoxi)-szalicil-amid keverékét 200 ml toluolban néhány csepp ecetsav hozzáadásával vízleválasztóval forraljuk. A vízleválasztás megszűnte után (2—3 óra) az oldatot bepároljuk, a sötét piros maradékot 300 ml etanolban oldjuk, majd részletekben összesen 5,7 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A hőmérséklet ennek folyamán 36°-ig emelkedik. A reakcióelegyet 2 órán át 20—30°-on keverjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. Jéghűtés mellett 6n sósavval 3-4-es pH értékre állítjuk be, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml víz és etil-acetát között megosztjuk, szobahőmérsékleten a vizes fázist elkülönítjük, tömény ammónium-hidroxiddal lúgossá tesszük és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk szobahőmérsékleten. A szerves fázist feldolgozva a nyers olajos l-(2-allil-oxi-fenoxi)-3- -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil-amino]-2-propanolt enantiomer keverékként nyeljük. A kitermelés az elméleti hozam 70%-a. Izopropanolból való lassú átkristályosítás után a két tiszta enantiomerpárt nyerjük, op.: 123-125°, illetve 98-102°. 13 példa 6,5 g 5-(2-bróm-etoxi)-szalicil-amidot és 8,9 g 1 -(2-allil-oxi-fenoxi)-3-amino-2-propanolt 100° -os olajfürdőn megolvasztunk és mágneses keverővei egy órán át keverjük. All. példával analóg módon dolgozzuk fel és az l-(2-allil-oxi-fenoxi)-3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]- 2-propanolt nyerjük, op.: 147—150° (izopropanolból kristályosítva. A kitermelés az elméleti hozam 52%-a. A kiindulási anyagként felhasznált szalicil-amid vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 13a) a 30,0 g 6-(2-bróm-etoxi)-2,3-dihidro-2,2- -dimetil-4H-l,3-benzoxazin-4-ont 100 ml dioxán és 100 ml 6n sósav elegyéhez adjuk, 1,5 órán át keverve visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegy bepárlása után nyert kristályokat 50 ml vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk. Az így kapott 5-(2-bróm-etoxi)-szalicil-amid olvadáspontja 141 — — 143°. 14. példa A 13. példa analógiájára a megfelelő l-fenil-oxi-3- -amino-l-propanolok alkalmazásával a következő vegyületeket állíthatjuk elő: az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-(2-ciano-fenoxi)-2-propánok, op.: 121-124° (etanolból kristályosítva; az 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-{4-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanolt, op.: 157— —158° (izopropanolból kristályosítva); az 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[2-(2-propmil-oxi)-fenoxi]-2-propanolt, op.: 140- -141° (etanolból kristályosítva); az 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[4- (2-metil-tio-etoxí)-fenoxiJ-2-propanolt, hidrokloridot képez, op.: 202-204° (metanolból kristályosítva); az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-[2-allil-fenoxi]-2-propanolt, amely semleges fumarátot képez, op.: 165-166° (etanolból kristályosítva). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
