181687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-hidroxi-3-tio- propoxi)-kromon-2-karbonsav-származékok, valamint alkilésztereik és sóik előállítására
181687 I III. táblázat Vizsgált vegyület Perorális dózis (mg/kg) A kontrolihoz képest mért A % CM 57202 10-52,95°° 100-70,40°° D. vegyület 10 +17,83x 100 —16,17x 200-30,07° x nem szignifikáns szignifikáns P<0,05 00 szignifikáns P<0,01 E. vegyület: l,3-bisz-(2-karboxi-5-kromoniloxi)propán-2-ol-nátriumsó (jól ismert nemzetközileg használt triviális nevén, azaz a „sodium chromoglycate” néven); és F. vegyület: a 3 953 604 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 5-(2- -hidroxi-3-(4-ciano-fenoxi)-propoxi]-kromon-2-karbonsav. A IV. táblázatban két reprezentatív találmány szerinti vegyület (CM 57201, az 1. példa terméke és CM 57202, a 6. példa terméke) ED50-értéke van megadva a referenciavegyületként használt E. és F. vegyületekkel összehasonlításban. IV. táblázat Vizsgált vegyület ED5o (mg/kg) perorális intravénás CM 57201 5,39 0,11 CM 57202 38,11 0,13 E. vegyület inaktív 1,15 F. vegyület inaktív 0,29 A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek — a referenciavegyületekkel ellentétben — orális beadás esetén is hatásosak, intravénás beadás esetén pedig hatásuk közel háromszor nagyobb, mint az F. vegyület és tízszer nagyobb, mint az E. vegyületé. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antianafilaktikus és antiallergikus aktivitásukra tekintettel felhasználhatók például allergikus asztma, szénanátha és általában olyan tünetek kezelésére, amelyek főleg egy specifikus antigén és a vele reagáló antitest közötti kombinálódás hatására lépnek fel. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek orálisan, parenterálisan vagy inhalálás útján, önmagukban vagy pedig alkalmas gyógyászati készítmény, például tabletta, por, granula, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, injektálásra vagy inhalálásra alkalmas oldat vagy szuszpenzió formájában adhatók be. 8 Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények a hatóanyagon túlmenően egy vagy több szerves vagy szervetlen segédanyagot (amelyek gyógyászatilag elfogadhatók és a hatóanyaggal összeférhetők), továbbá például édesítőszereket, ízesítőszereket, színezékeket és konzerválószereket tartalmaznak. Tabletták olyan segédanyagok használatával állíthatók elő, mint például a közömbös hígítóanyagok (így például a kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz vagy a talkum), granulálási és szétesést elősegítő anyagok (például a keményítő és az alginsav), kötőanyagok (például a keményítő, zselatin és a gumiarábikum), valamint a csúsztatok (például a magnézium-sztearát és a sztearinsav). A tabletták adott esetben bevonattal lehetnek ellátva. A bevonatot úgy lehet elkészíteni, hogy az késleltesse a készítmény lebomlását és a hatóanyag abszorpcióját a gasztrointesztinális traktushoz való eljutásáig. Az ilyen bevonat tehát hosszan tartó hatást eredmé-. nyezhet. A szuszpenziók, szirupok és elixírek a hatóanyagon túlmenően szuszpendálószereket (például metil-cellulózt, tragantgyantát és nátrium-alginátot), nedvesítőszereket (például lecitint, polioxietilén-sztearátot és polioxietilén-szorbitán-monooleátot) és konzerválószereket (például 4-hidroxi-benzoesav-etilésztert) tartalmazhatnak. A kapszulák vagy csak magát a hatóanyagot, vagy pedig a hatóanyag közömbös szilárd hígítószerrel, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal, vagy kaolinnal alkotott keverékét tartalmazzák. Inhalálás útján történő beadás céljából a találmány szerinti gyógyászati készítmények por vagy aeroszol formáját ölthetik. A találmány szerinti gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok mellett más ismert hatóanyagot, például hörgőtágító, köhögésgátló vagy nyugtató hatású vegyületeket, illetve antihisztaminokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű 5-(2-hidroxi-3-tio-propoxi)-kromon-2- karbonsav-származékok, valamint sóik és alkilrészükben 1—4 szénatomot tartalmazó alldlésztereik 5 mg és 1000 mg közötti orális dózisban vagy 0,5 mg és 15 mg között változó dózisban inhalálással adhatók be. Előnyösen olyan, egységdózisként elkészített gyógyászati készítmény formájában adjuk be őket, amely 5—250 mg hatóanyagot tartalmaz a korábbiakban említett gyógyszergyártási segédanyagokkal együtt. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk szemléltetni. A teljesség kedvéért megjegyezzük, hogy az általunk hasznát nomenklatúra tulajdonképpen 5-(2-hidroxi-3-tio-propoxi)-4- -oxo-4H-kromén-2- karbonsavakra vonatkozik, vagyis a „kromon” kifejezés alatt tulajdonképpen „4-oxo-4H-kromén”-t értünk. Referenciapélda 5,2 g nátrium-hidroxid és 6,3 g metil-merkaptán 70 ml vízzel készült, hideg oldatához hozzáadjuk 24,5 g 2-hidroxi-6-(34dór-2-hidroxi-propoxi)-acetofe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
