181686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkilezett szteroid-származékok előállítására
3 181686 4 A szokásos dózis a kezelt személy panaszától, és az adagolás módjától függően vátlozik; mely például felnőtteknek orálisan naponta 10 mg-tól 1 g-ig adagolható. Az (I) általános képletű vegyületek orálisan, rektálisan, transzkután vagy intravénásán alkalmazhatók. A gyógyszerek tabletták, bevont tabletták, ostyátok, kapszulák, granulátumok, emulziók, szirupok, kúpok és injektálható készítmények formájában adagolhatok. Az (I) általános képletű vegyületek következésképpen, gyógyászati készítmények előállítására használhatók, melyek aktív alkotórészként legalább egy említett vegyületet tartalmaznak. Az aktív alkotórész, vagy alkotórészek a gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott kötőanyagokkal keverhetők, mint amilyen például a talkum, gumiarabikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem vizes vivőanyag, állati vagy növényi zsiradékok, paraffin-származékok, glikolok, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeálószerek és/vagy konzerválószerek. A találmány szerinti készítmények szokásos módszerekkel állíthatók elő. Megjegyezzük, hogy az aktív alkotórész mikronméretű formában lehet jelen. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárását az jellemzi, hogy a (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel, mely képletben R jelentése az előbbiekben megadott, és Hal jelentése halogénatom, réz(I)-só jelenlétében, vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel, mely képletben R jelentése az előbbiekben megadott, reagáltatjuk, majd a terméket valamely savval kezeljük, így az (IA) általános képletű vegyületet a lehetőségnek megfelelően la- és 70-izomerkeverék formájában kapjuk, melyet kívánt esetben elválasztunk, és ezután kívánt esetben vagy az izomereket külön-külön, vagy az izomerek keverékét alkálifém-hidroxiddal vagy ammóniával reagáltatjuk, így az (Ib) általános képletű vegyületet, mely képletben R jelentése az előbbiekben megadott és M jelentése alkálifématom vagy ammónium-csoport, la- vagy 7/3-izomer, vagy ezek keverékének formájában kapjuk, melyet kívánt esetben izomerekké szétválasztunk, majd az így kapott egyes izomereket, vagy ezek keverékét kívánt esetben valamely savas szerrel reagáltatjuk, így megfelelő (Ib) általános képletű vegyületet, mely képletben M jelentése hidrogénatom, állítunk elő. A találmány szerinti előnyös eljárás lefolytatásában: RMgX általános képletű vegyületet alkalmazunk, mely képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom;- réz(I)-sóként réz(I)-kloridot, -bromidot vagy -jodidot alkalmazunk;- savként erős savat, például sósavat, salétromsavat vagy kénsavat használunk;- a különböző izomereket kromatográfiásan vagy frakcionált kristályosítással választjuk szét;- az alkálifém-hidroxid, mellyel az (IA) általános képletű vegyültet reagáltatjuk, a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid; — a savas szer, mellyel az (IB) általános képletű vegyületet reagáltatjuk, a sósav, kénsav, salétromsav, ecetsav. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) képletű vegyület ismert anyag, mely a 3 194 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítható elő. A következő példák a találmányt annak korlátozása nélkül szemléltetik. 1. példa 7a-Etil-17ß-hidroxi-3-oxo-(l 7a)-pregn-4-én-21 -karbonsav-7-lakton 2,86 g réz(I)-jodidot 5,25 ml n-butil-szulfiddal szobahőmérsékleten keverünk. A rézsó oldódása, mely kissé exoterm, mintegy 10 perc alatt végbemegy. Az így képződött komplexhez 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 10,2 g kanrenont [17ß-hidroxi-3-oxo-(l 7a)-pregna-4,6-dién- 21 -karbonsavul akt ont] adunk. Az így kapott oldatot -30 °C hőmérsékletre hűtjük, és erős keverés közben lassan, 75 perc alatt 50 ml etil-éterrel és 50 ml tetrahidrofuránnal hígított 54 ml 0,9 M etil-magnézium-bromid éteres oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet —30 °C hőmérsékleten 60 percig tovább keverjük, majd 120 ml 2N sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 60 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen cildohexán és etil-acetát (3 :2) elegy alkalmazásával kromatdgrafálva tisztítjuk. Az eljárással elkülönítünk:- 6,3 g a-izomert, olvadáspont 167 °C. Az olvadáspont metanolos átkristályosítás után nem változik. [a]D = +67° ± 1,5° (1% kloroform); ^ — 3,2 g ß-izomert, olvadáspont mintegy 150 °C, majd 170 °C. Egy mintát metanolból átkristályosítunk, így az olvadáspont 155 °C, majd megszilárdulás után 172 °C. [a]D = +62,5°± 1,5° (1% kloroform). 2. példa 17ß-Hidroxi-3-oxo-7a-propil-(l 7a)-pregn-4-én-21 -karbonsav-y-lakton Szobahőmérsékleten keverés közben 382 mg réz(I)-jodidból és 0,7 ml n-butil-szulfidból képezett komplexhez 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 50 ml vízmentes éterben oldott 5,1 g kanrenont [17ß-hidroxi-3-oxo- (17a)-pregna-4,6-dién-21-karbonsav^y-laktont] adunk. A reakcióelegyet ezután jó keverés közben -20 °C hőmérsékletre hütjük, majd 35 perc alatt 1,2 M éteres propil-magnézium-bromid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet -20 °C hőmérsékleten 10 percig tovább keverjük, majd a sárga szuszpenziót 50 ml 5 N sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szer5 10 15; 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
