181678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azaergolinek és 2- aza-8(vagy 9)-ergolének előállítására

181678

extrakcióval különítjük el. Egyesítjük az extraktumokat, az egyesített oldatot telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, és vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, amikor 2-aza-elymoclavint tartalmazó desztillációs maradékot kapunk. Ezt 5 30 g florisilból készült oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást növekvő mennyiségű (2-10%) metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a 2-aza-elymoclavint tartalmazó frakciókat egyesítjük. A 1J termékből a hidrogén-klorid sót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist etanolban oldjuk, majd az oldathoz ekvivalens mennyiségű etanolos hidrogén-kloridot adunk. Az így előállított 0,33 g 2-aza-elymoclavin-hidrogén-klorid 280 °C hőmérsékleten bomlás 15 közben olvad. Kitermelés 37%.

Elemanalízis:

számított: C =61,75%

N = 14,40% mért: C =61,59%

N = 14,20%

H = 6,22%;

Cl = 12,15%; 20

H = 6,19%;

Cl = 11,97%.

3. példa

A D-6-metil-80-metil-tio-metil-2-aza-ergolin előállítása

25

50 ml metanolban 1 g a 3 920 664 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 6. példája szerint 30 előállított D-6-metil-8-mezil-oxi-metil-ergolint és 0,2 ml metán-szulfonsavat oldunk. Az oldatot 1,3 g,

100 ml vízben oldott nátrium-peijodáthoz adjuk.

2,75 órán át szobahőmérsékleten keverjük az oxidációs reakcióelegyet, majd telített vizes nátrium-bikar- 35 bonát oldattal hígítjuk. Kloroformmal többször extraháljuk a lúgos reakcióelegyet, majd egyesítjük a kloroformos extraktumokat. Telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk az oldatot, majd vízmentesítjük. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztillá- 40 cióval eltávolítjuk az oldószert, amiután desztillációs maradékként a^ fenti reakció során keletkezett N-(l,2,3,4,4a,5,6,l Oba-oktahidro-2/3-(mezil-oxi-metil)-6-oxo-4-metil-benzo [f]-kinolin-7-il/-formamidot kapunk. A terméket 35 g florisilból készült oszlopon 45 kromatografálva tisztítjuk, az eluálást növekvő mennyiségű (1—5%) metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyo- 50 máson desztillálva eltávolítjuk. A kapott 0,36 g N-/l,2,3,4,4a,5,6,lOba-oktahidro-20-(mezil-oxi-metil)-4-metil-6-oxo-benzo[f]kinolin-7-il/-formamidot éterből kikristályosítjuk, amiután 145-146 °C hőmérsékleten olvadó terméket kapunk. Kitermelés 32%. 55

Elemanalízis:

számított: C =55,72%; H = 6,05%;

N = 7,64%; S = 8,75%; <>0

mért: C =55,78%; H=6,16%;

N = 7,46%; S = 8,72%.

50 ml metanolban 815 mg N-/l,2,3,4,4a,5,6,10ba-oktahidro-2/?-(mezil-oxi-metil)4-metil-6-oxo- benzo- 65

[f]kinolin-7-il/-formamidot szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. 1,75 órán át nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten keverjük a hidrolízises reakcióelegyet. Ezután vízzel hígítjuk, és a híg elegyet kloroformmal többször extraháljuk. Egyesítjük a kloroformos extraktumokat, és az egyesített oldatot telített vizes nátrium-klorid oldatban mossuk, majd ezt követően vízmentesítjük. A kloroformot desztillációval eltávolítva desztillációs maradékként 650 mg 2ß-mezil-oxi-metil-4-metil-6-oxo-7-amino- 1,2,3,4,4a,-5,6,1 Oba-oktahidro-benzo[f]kinolint kapunk. Kitermelés 87%. A terméket éterből kikristályosítva 139—140 °C hőmérsékleten olvadó anyagot kapunk.

Elemanalízis:

számított: C = 56,79%; H = 6,55%;

N = 8,28%; S =9,47%;

mért: C =56,74%; H = 6,44%;

N = 8,12%; S =9,21%.

25 ml víz és 25 ml 12 n vizes hidrogén - -klorid oldat elegyében 2,6 g 2/3-(mezil-oxi-metil)-4-metil-6-oxo-7-amino-1,2,3,4,4a,5,6,1 Oba-oktahidro-benzo[f]kinolint oldunk. Jeges-vizes vízfürdőben lehűtjük a savas oldatot. Cseppenként 570 mg, 15 ml vízben oldott nátrium-nitritet adunk az oldathoz. A nátrium-nitrit adagolásának befejezése után a kapott reakcióelegyet adagonként és gyors ütemben 125 ml kéndioxiddal telített 7%-os vizes kénsav oldathoz adjuk 5 °C és 7 °C közötti hőmérsékleten. Az adagolás közben és további 15 percen át kéndioxidot buborékoltatunk át a reakcióelegyen. 24 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni az elegyet, majd jégszilánkokra öntjük. 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal lúgosra állítjuk be a savas oldat pH-ját. A kapott lúgos oldatot kloroform és izopropanol elegyével többször extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, az oldatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd ezt követően vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítva desztillációs maradékként 2,44 g D-6-metil-8d-mezil-oxi-metil-2-aza-ergolint kapunk, amely termék metanolból való kikristályosítás után 183—185° C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Kitermelés 92%.

Elemanalízis:

számított: C =57,29%; H =6,31%;

N = 12,53%; S =9,56%;

mért: C = 57,35%; H = 6,33%;

N= 12,25%; S =9,35%.

100 ml diemtil-formamidban 1,5 g metil-merkáptánt oldunk, az oldatot jeges-vizes vízfürdőben lehűtjük. Az oldathoz adagonként 1,5 g nátrium-hidridet adunk ásványi olajjal készült 50%-os szuszpenzió alakjában. A nátrium-hidrid adagolásának befejezését követően gyors ütemű csepegtetéssel 1 g, 50 ml dimetil-formamidban oldott D-6-metil-8/3- mezil-oxi-metil-2-aza-ergolint adunk a reakcióelegyhez. Eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és a reakcióelegyet 1,75 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vízzel hígítjuk

6