181678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azaergolinek és 2- aza-8(vagy 9)-ergolének előállítására
13 181678 14 a reakcióelegyet, és a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Elkülönítjük az etil-acetátos extraktumokat, majd az egyesítést követően telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentesítjük. Desztillációval eltávolítjuk az oldószert, amiután desztillációs maradékként a fenti reakcióban képződött D-6-metd-8/3-(metd-tio-metil)-2-aza-ergolint kapunk. Florisilból készült oszlopon kromatografálva tisztítjuk a terméket, az eluálást növekvő mennyiségű (0-3%) metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az egyesített oldatot desztillálva eltávolítjuk az oldószert. Desztillációs maradékként 0,65 g tiszta D-6-metil-8/3-(metil-tio-metil)-2-aza-ergolint kapunk. Kitermelés 95%, amely 218-221 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. 10 ml forró metanolban szuszpendáljuk a szabad bázist, majd 0,15 ml metán-szulfonsavat és 5 ml metanolt adunk a szuszpenzióhoz. Addig melegítjük a szuszpenziót, amíg oldatot nem kapunk. Ezt az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, amiután kiválik a 290 °C hőmérsékleten bomlás közben olvadó D-6-metil-8/3- -(metiI-tio-metil)-2-aza-ergolin-metán-szulfonát. (0,79 g) Kitermelés: 90%. Elemanalízis: számított: mért: C =53,24%; N = 10,96%; C =53,44%; N = 10,68%; H =. 6,57%; S =16,72%; H = 6,59%; S = 16,66%. Ahogy az előzőekben már ismertettük, a találmány szerinti I általános képletű vegyületeket neuroleptikus szerként használjuk. Ezt az az aktivitást azzal bizonyítjuk, hogy a vegyületek gátolják az ege- 5 reknél a D-amfetamin és az L-DOPA adagolásával kiváltott, az állatok gyors ugrálásába jelentkező tünetet. A vizsgálat szerint az egereknek intraperitoneálisan testsúlykilogrammra számítva 3 mg D-amfetamint adagolunk. 15 perc múlva szubkután fizi- 10 ológiás sóoldatot, majd intraperitoneálisan testsúlykilogrammra számítva 300 mg L—DOPA-t injektálunk. Az L—DOPA injektálását követő 10. perctől 30 percen át számláljuk az állatok felugrásainak számát. A neuroleptikus hatás bizonyítására a fizio- 15 lógiás sóoldat helyett különböző mennyiségben a vizsgálandó vegyületet adagoljuk. A következő táblázatban szemléltetjük a találmány szerinti I általános képletű vegyületek gátló hatását az állatok sztereotip ugráló mozgására. A táblázat első oszlo- 20 pában a vegyidet nevét, a második oszlopban a dózist, a harmadikban a felugrások teljes számát, a negyedik oszlopban az egy egérre számított átlagos felugrások számát és a ± standard hibát, végül az ötödik oszlopban az ugrálások százalékos gátlását 25 adjuk meg. Az ismert neuroleptikus gyógyszer, a haloperidol hasonló vizsgálatban testsúlykilogrammonként 30 0,3 mg mennyiségben adagolva 70%-os és testsúlykilogrammonként 1 mg mennyiségben adagolva 82%-os gátlást okoz. Táblázat A vegyidet neve Dózis mg/kg Az ugrások összszáma Átlagos felugrás/egér ± standard hiba Gátlás %-ban D-6-metil-80-(metil-tio-metil)-2-aza-ergolin-Kontroll 3 9821 5113 818 ±153 426+ 117 47,9 -metán-szulfonát Kontroll 10 12099 o096 1800 ± 232 508 ±191 44,6 A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületeket neuroleptikus szerként 50 úgy használjuk, hogy egy találmány szerinti 2-aza-ergolin, 2-aza-8-ergolén vagy 2-aza-9-ergolénszármazékot, vagy ezeknek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval képzett sóját adagoljuk a betegnek. Adagolhatjuk a vegyületeket orálisan is. Abban az 55 esetben, ha parenterális adagolást választunk, úgy megfelelő gyógyszerészeti készítményt használva előnyösen szubkután juttatjuk a szervezetbe a gyógyszert. Ugyanolyan hatást érünk el más parenterális adagolással, mint például intraperitoneális, 60 intramuszkuláris vagy intravénás adagolással. Intravénás vagy intramuszkuláris adagoláskor előnyösen vízben oldódó, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sót használunk. Ha orális adagolást választunk, úgy az I általános képletű vegyületeket akár 65 szabad bázisként, akár sóként, ismert gyógyszerészeti hígít óanyagokkal keverhetjük, és zselatin kapszulákba tölthetjük, vagy tablettákat készíthetünk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sóinak előállítására, ahol az általános képletben R metil-, etil- vagy n-propilcsoport, R1 -CH2X általános képletű csoport, ahol X metil-tio-, metoxi-, hidroxil- vagy egy -0S02-(l-3 szénatomos)- alkilcsoport, a képletben szereplő pontozott vegyértékvonal a kettős kémiai kötés lehetséges jelenlétét jelenti, 7
