181657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 181657 10 5. példa 7-[2-amino-4-tiazol-4-il(-N-imidazolidin-2-on-l-il)--2-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4--karbonsav (1/5 képletű vegyidet) A 4. példa szerint előállított anyag 0,8 g-ját 2,0 ml anizollal és 0 °C—5 °C-ra történő hűtés után 12 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük és ezután éter és petroléter 8 : 2 arányú elegyébe öntjük. Finom eloszlású csapadék képződik. Ezt leszűrjük, éterrel mossuk, etil-acetátban 2 órán át 20 °C-on kevertetjük, ismét leszűrjük és szárítjuk. Kitermelés : 0,5 g trifluor-ecetsavas só. Az NMR-spektrum alapján az anyag a syn- és antiforma keveréke és még 0,25 mólekvivalens kiindulási anyagot (a 4. példa anyaga) tartalmaz. A két (a) és (b) izomer forma aránya körülbelül 1 : 3 (az NMR-spektrum alapján). A keverék (a) formáját oly módon dúsítjuk, hogy a védőcsoportok trifluor-ecetsavas eltávolítására kiindulási anyagként a 4. példa 1. csapadékának megfelelő frakciót alkalmazzuk és ezt az anyagot (0.5 g) 20 ml vízben oldjuk, etil-acetáttal felülrétegezzük, a pH-t nátronlúg segítségével 2,6-ról 3,0-ra állítjuk, az oldatot 1 órán át 20 °C-on kevertetjük, a kis mennyiségű oldatlan, ragadós anyagot eltávolítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, még kétszer etil-acetáttal mossuk, nátronlúggal pH 4,5-re állítjuk, vákuumban majdnem teljesen bepároljuk, izopropanol hozzáadásával az anyagot kicsapjuk, leszívatjuk, izopropanollal mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Kitermelés : 0,2 g. A vékonyrétegkromatogram alapján [Kieselgel Merck, butanol /etanol[ víz (4:1:2)] ez az anyag túlnyomórészt az (a) formát tartalmazza. IR-spektrum (nujol ; karboniltartomány) 1775, 1715, 1650—1600, széles elnyelés, 1520 cm-1. A két formát nagynyomású folyadékkromatográfiával választjuk el. (a) forma, mint Na-só : 6,95 (s, tiazolin 5-H) (b) forma, mint Na-só: 6,65 (s, tiazolin 5-H) Az (a) forma a (b) formához képest nyolcszor hatékonyabb az E. coli 183/58-cal szemben. 6. példa l-furilidén-imino-2-oxo-3-hidrazino-karbonil--imidazolidin 3,45 g hidrazin-hidrát és 21 ml 50%-os vizes metanol keverékét 60 °C-ra melegítjük. Ezután keverés közben 100 perc alatt sok kis részletben 3,0 g 1-furilidén-imino-2-oxo-3-klór-karbonilt adagolunk a reakcióelegybe. 3 óra elteltével a csapadékot leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. Kitermelés : 1,7 g, olvadáspont : 200 °C. Az anyag vékonyrétegkromatogramon csak egy foltot ad. 7. példa 2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-[( 1 -furilidén-amino-2-oxo-imidazoIidin-3-il)-karbonil-amino]-2-imino-e cetsav A 6. példa szerint előállított anyag 1,5 g-ját a 2. példa szerint előállított anyag 1,7 g-jával 25 ml etanolban 6 órán át 40—50 °C-on melegítünk. A csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés : 2,4 g. Olvadáspont : 205 °C (bomlás). 8. példa 7 - {2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-[(1 -f urilidén-amino-2-oxo-imidazolidin-3-il)--karbonil-amino]-2-imino-acetamido}-3-acetoxi-metil-3-3-cefem-4-karbonsav A elegy A 7. példa szerint előállított anyag 1,5 g-ját 20 ml diklór-metánban szuszpendáljuk. Az elegyhez 0,42 ml trietil-amint és 0,02 ml 3-dimetil-amino-propanolt adunk, ezután 45 percen át 20 °C-on kevertetjük. Ezután —45 °C-ra hűtjük és 0,29 ml klór-hangyasavas etilésztert és 20 ml acetont adunk hozzá. Ezután 200 percen át —25 °C-on kevertetjük. B elegy 1,1 g 7-amino-cefalosporánsavat 10 ml vízben az éppen szükséges mennyiségű 1 n nátronlúggal oldunk. Ezután még 10 ml acetont adunk hozzá és az elegyet —5 °C-ra hűtjük. Az (A) és (B) elegyet egyesítjük. Kevertetés közben a hőmérsékletet lassan 20 °C-ra engedjük emelkedni. 3 óra után az elegyet vízzel hígítjuk, a pH-t nátronlúggal 7,5-re állítjuk, sok etil-acetáttal kirázzuk, a kis mennyiségű reagálatlan 7-amino-cefaloszporánsavat eltávolítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, friss etil-acetátot rétegezőnk rá és híg sósavval, keverés közben pH 1,5-re savanyítjuk. Az etil-acetátos oldat szárítása és bepárlása után az anyag szabad formájában marad vissza. Kitermelés : 0,2 g. A vékonyrétegkromatogram alapján az anyag kevés 7. példa szerint előállított kiindulási anyagot tartalmaz. 9. példa 7-{2-(2-amino-4-tiazol-4-il)-N-[(l-furilidén-amino-2- -oxo-imidazolidin-3-il)-karbonil-amino]-2-imino-acetamido }-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (1/9 képletű vegyület) A 8. példa szerint előállított anyag 0,2 g-ját 1,0 ml anizollal és 4,0 ml trifluor-ecetsavval 15 órán át 0 °C—■ 5 °C-on állni hagyjuk. Az illékony részeket nagyvákuumban lepároljuk, a maradékot éterrel kiűzzük és leszívatjuk. Kitermelés : 0,2 g. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
