181657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 181657 12 NMR (ppm, 60 MHz, d6-DMSO+CD3OD) : 1,95 (3H, S, CH3CO) ; 3,35—4,1 (6H, m, 2-CH, —CH2— —CH2); 5,1 (1H, d, 6-CH) ; 5,75 (1H, d, 7-CH); 6,4—6,6 (1H, m, 4-furàn); 6,8 (1H, d, 3-furàn); 6,95 (1H, s, tiazolin 5-H) ; 7,7 (2H, s, széles, furán 5-H, —CH=N—). 10. példa 7-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-2-oxo-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav 2,7 g 2-2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-iI)-glioxilsavat, amely egy mólekvivalens kristályalkoholt tartalmaz, 40 ml diklór-metánban —30 °C-on 2,8 ml trietil-amin és 2 csepp 4-dimetil-amino-propanol jelenlétében összesen 2 ml klór-hangyasav etilészterrel (3 részletben hozzáadva) aktiválunk és azután 3,6 g 7-amino-cefalosporánsav 40 ml diklór-metánnal és 3,6 ml trietil-aminnal készített oldatával egyesítjük. A hőmérsékletet ezután 20 °C-ra engedjük emelkedni, a diklór-metánt 2 órán keresztül lepároljuk, a visszamaradó vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, azután savanyítjuk (pH 1,5) az etil-acetátot extraháljuk és szárított szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,8 g. NMR (60 MHz; 8 CD3OD-ben) 8,35 (s, tiazolin 5-H). Az anyag már nem tartalmaz BOC-védőcsoportokat, ezáltal a következő reakciólépést részben megelőzi. 11. példa 7-[2-(2-imino-4-tiazoIin-4-il)-2-oxo-acetamido]-3--acetoxi-metil-4-cefem-4-karbonsav A 10. példában előállított anyag 1,25 g-jának 20 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 1 órán át 20 °C-on állni hagyjuk, ezután vagy lepároljuk a trifluor-ecetsavat és a maradékot éterrel kezeljük, vagy a reakcióelegyhez sok étert adunk. A kapott csapadékot leszívatjuk és diklór-metánnal alaposan mossuk. Kitermelés : 0,8 g. NMR (60 MHz; 8 CD3OD-ben) 8,20 (s; tiazolin 5-H). 12. példa 7-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-iI)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4--karbonsav 2,0 g 7-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-il)-2-oxo-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav és 0,35 g 1-amino-imidazolin-2-on 60 ml 80'%-os vizes tetrahidrofuránnal készített oldatát egy éjszakán át állni hagyjuk, szűrjük és a szűrletet vízzel hígítjuk. Ezután az oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist híg sósavval savanyítjuk (pH 1,5) és még egyszer kirázzuk etil-acetáttal. A vizes fázist azután híg nátronlúggal semlegesítjük és fagyasztva szárítjuk. Kitermelés: 2,1 g (az anyag az analízis szerint 5,1 mólekvivalens NaCl-ot tartalmaz). NMR (60 MHz ; 8 D20-ban) 7,00 (s ; tiazolin 5-H). A nátriumsó Kieselgelen történő kromatográfiás elválasztása után az anyag vékonyrétegkromatogramon (mikrobiológiai előhívás ; tesztbaktérium : E. coli Neumann) csak egy foltot ad, amely azonos adagolás esetén ugyanolyan nagyságú és helyzetű, mint az 5. példában leírt anyagé (formáé). 13. példa 2-(2-klór-acetil-imino-4-tiazolin-4-il)-ecetsavas etilészter 40 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsavas etilészter 400 ml diklór-metánnal és 54 ml piridinnel készített oldatához 10 °C-ra történő hűtés után 44,4 g klór-ecetsavanhidridet adunk. A hőmérséklet körülbelül 20 °C-ra emelkedik. Körülbelül 30 perc után csapadék válik ki, amit leszívatunk és diklór-metánnal mosunk. Kitermelés : 30,6 g. Olvadáspont: 141—142 °C. Az anyalúgból még további 16,1 g anyag (azonos olvadáspontú) izolálható. 14. példa 2-(2-klór-acetil-imino-4-tiazolin-4-il)-glioxilsavas etilészter 160 g szelén-dioxidot, 700 ml dioxánt és 31 ml vizet tartalmazó 50 °C-os oldathoz a 13. példában leírt anyag 200 g-jából és 1400 ml dioxánból készített keveréket adunk. Ezután a reakcióelegyet 19 órán át visszafolyós hűtő alatt melegítjük. 40 °C-ra történő hűtés után a szelént szűréssel elkülönítjük, az anyalúgot vízzel hígítjuk, a dioxán zömét vákuumban eltávolítjuk és ezután az anyagot sok etil-acetátban felvesszük. A mosott és szárított etil-acetátos oldatot ezután Rotadest-tel bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés : 82,8 g. Olvadáspont : 169—170 °C. IR-spektrum (nujol) (karboniltartomány) : 1730; 1700; 1680; 1540 cm-1. 15. példa 2-(2-klór-acetil-imino-4-tiazolin-4-il)-glioxilsav A 14. példában leírt anyag 18,5 g-jának szuszpenzióját 750 ml etanol és 300 ml víz elegyében rövid melegítéssel és lehűtéssel oldatba visszük. Ehhez azután 23 °C-on 134 ml 1 n nátronlúgot adunk és 10 percig állni hagyjuk. Ezután Rotadest-tel elkezdjük az alkohol lepárlását, amit 15 perc után megszakítunk és a pH-t híg sósavval 7,5-re állítjuk, majd további desztillálással eltávolítjuk a maradék alkoholt. Ezután etil-acetáttal kirázzuk és az elválasztott vizes fázist híg sósavval savanyítjuk (pH 1,5). Az eközben kikristályosodó anyagot leszívatjuk, mossuk és 2 órán át 100 °C-on vákuumban szárítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
