181620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás doxiciklin-hidroklorid kinyerésére
3 181620 4 kítják doxiciklin bázissá, melyet sósavas vizes etanolban oldva, majd az oldathoz 17,5%-os etanolos hidrogén-klorid oldatot adva alakítanak a kívánt végtermékké. Ennek a módszernek hátránya az, hogy az apó- és anhidro-szennyezések roncsolása, továbbá a végtermék kinyerése technológiailag nehezen valósítható meg, mivel agresszív anyagok alkalmazását teszik szükségessé, például magas hőmérsékleten kell 18% sósavat tartalmazó oldatokkal dolgozni, továbbá sósavgáz etanolos oldatát kell alkalmazni. A módszer nem biztosítja a rokon szennyezések (metaciklin és ß-izomer) kielégítő elválasztását; erről a leírás 8. példájának adatai tanúskodnak. A leírás 1—7. példájából hiányoznak a végtermék és a köztitermék metaciklin- és ß-izomer-tartalmara vonatkozó adatok. Ugyanakkor az adott módszer megismétlésének eredményei, melyeket az 1. táblázatban tüntetünk fel, a rokon szennyezések nem kielégítő szétválasztásáról tanúskodnak. 1. táblázat A 4 061 676 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módszer megismétlésének eredményei (1. példa) ß-izomer metaciklin tartalom az a-izomerre vonatkoztatva (%) Reakcióelegy 90: 10 Doxiciklin-szulfoszalicilát 15—20 : 8—10 A módszer magában foglalja a doxiciklin bázis kinyerését is, amelynek körülményei (pH = 3,6—6,0) kedveznek a 4-epimer képződésének. Emiatt fellép a végtermék további szenynyeződésének veszélye. Találmányunk célja a technológiai folyamat egyszerűsítése és a végtermék minőségének javítása. Ezeket a célokat a következő módszerrel érhetjük el. A doxiciklint vizes-metanolos oldatban, p-toluol-szulfonsavval reagáltatva elkülönítjük a rokon vegyületek elegyétől; a C22H24N2O8.HSO3C5H4.CH3OH.H2O képletű doxieiklin-tozilát képződik. Az apó- és anhidro-származékok elegyét lúgos közegben, 10—12-es pH-nál, 10—20 °C hőmérsékleten roncsoljuk. Ezt a reakciót a tozilát kiválásáig, vagy annak átkristályosítása során is folytathatjuk. A végterméket a doxiciklin-tozilátból etil-alkoholban sósavval reagáltatva nyerjük. A találmányunk szerinti módszer lényege a következő. A reakcióelegyhez a katalitikus hidrogénezés után vizes metanolban p-toluol-szulfonsavat adunk, ennek következtében doxiciklin-tozilát válik ki. Ha a doxiciklin koncentrációja az elegyben nem túl nagy, az elegyet egy kissé be is párolhatjuk. Ha a katalitikus hidrogénezést más oldószerben végeztük, akkor a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot feloldjuk vizes metanolban. A tozilát kinyeréséhez az optimális a 20—40% vizet tartalmazó metanolos közeg. Ezután a doxiciklin-tozilátot átkristályosítjuk, és ezzel egyidejűleg elvégezzük az apó- és anhidro-származékok roncsolásához szükséges kezelést; a tozilátot 70%-os vizes metanolban oldjuk a pH 10—12-re való beállítása mellett. Az oldathoz p-toluol-szulfonsavat és sósavat adunk az 1,5—1,8-as pH eléréséig és kikristályosítjuk a doxiciklintozilátot. A lúgos roncsolást közvetlenül a katalitikus hidrogénezés után, a p-toluol-szulfonsav hozzáadása előtt is elvégezhetjük. Az átkristályosított doxiciklin-tozilátot etanolban oldjuk 3 mólekvivalensnyi tömény sósav hozzáadásával A végtermék hűtés és további 7 mólekvivalensnyi sósav hozzáadására válik ki. A doxiciklin elválasztásának hatékonyságát az elegyből a javasolt módszer szerint a 2. táblázat adatai illusztrálják. 2. táblázat A találmány szerinti eljárás hatékonysága a doxiciklin kinyerésére a reakcióelegyből ß-izomer metaciklin tartalom az a-izomerre vonatkoztatva (%) Reakcióelegy 90 10 Doxiciklin-tozilát 3—8 <2 Átkristályosított tozilát <2 nyomok Végtermék <1 nyomok Az irodalomban nem íiják le a doxiciklin p-toluol-szulfonsavval képzett sóját. Az apó- és anhidro-vegyületek gyors és szelektív roncsolása lúgos közegben szintén nem volt ismeretes, Az eddigi ismeretek alapján nem volt feltételezhető, hogy a doxiciklin tozilát formájában való kinyerése a reakcióelegyből és az apó- és anhidro-vegyületek lúgos roncsolása az elválasztást ilyen jelentős mértékben megjavítja. Már a doxiciklin toziláttá alakításakor elválaszthatók a rokon szennyezések, teljesen elroncsolhatók az apó- és anhidroszármazékok, és a kívánt végtermék igen jó minőségben nyerhető közvetlenül a doxiciklin-tozilátból. A javasolt módszert a következő nem-korlátozó példák illusztrálják: 1. példa A) A doxiciklin-tozilát kinyerése a reakcióelegyből a) 400 ml vizes metanolos oldathoz, amely a lla-klórmetaciklin-tozilát hidrálásnál nyert elegyet tartalmazza, azaz 16,4 g a-6-dezoxi-tetraciklint, 14,5 g ß-6-dezoxi-tetraciklint és 1,6 g metaciklint, 10 g p-toluol-szulfonsavat adunk. Az oldatot 5—7 °C-on 16—18 órán át keverjük. A kiváló kristályos csapadékot elkülönítjük, metanollal mossuk és szárítjuk. 17,3 g sárgás kristályos terméket kapunk, amely 87% 6-dezoxi-tetraciklin-tozilátot tartalmaz. A ß-izomer tartalom 3%, a metaciklin mennyisége 2%. a-izomerre vonatkoztatva a kitermelés 86,4%. b) Az a) pontban leírt módon előállított vizes metanolos oldatot vákuumban besűrítjük, míg kátrányszeríí maradékot kapunk, amelyet 200 ml 70%-os, 10 g toluol-szulfonsavat tartalmazó vizes metanolban oldunk. A kristályokat tartalmazó elegyet 5 órán át keverjük, a csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. 18,9 g sárgás kristályos terméket kapunk, amely 85% 6-dezoxi-tetraciklin-tozilátot tartalmaz. A ß-izomer tartalom 8%, a metaciklin tartalom 2%. a-izomerre vonatkoztatva a kitermelés 88%. c) Az a) pontban leírt módon előállított vizes metanolos oldatot vákuumban besűrítjük, míg kátrányszerű maradékot kapunk, amelyet 200 ml 70%-os vizes metanolban oldunk. Az oldathoz 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk a 10—12-es pH eléréséig. Ezután 10 g toluol-szulfonsavat és tömény sósavat adunk az elegyhez, míg pH-ja 1,5—1,8 lesz. 5 óra múlva a kivált csapadékot leszűrjük. 17,6 g világos 5 10 15 2 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 2
