181620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás doxiciklin-hidroklorid kinyerésére
181620 6 port kapunk, amely 92,3% 6-dezoxi-tetraciklin-tozilátot tartalmaz. A ß-izomer tartalom 8%, a metaciklin tartalom 2%. a-izomerre vonatkoztatva a kitermelés 88,5%. 5 B) A doxiciklin-tozilát átkristályosítása a) 160 ml 80%-os vizes metanolban 18 g doxiciklin-tozilátot szuszpendálunk. A szuszpenzió pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal 10—12-re állítjuk be. Ezután az ol- 10 dathoz 5 g toluol-szulfonsavat és tömény sósavat adunk, míg pH-ja 1,5—1,8 lesz. A folyamat ideje alatt az oldat hőmérsékletét 10—20 °C értékek között tartjuk. A kristályokat tartalmazó elegyet 2 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. 13,3 g 15 fehér kristályos anyagot kapunk, amely 93% 6-dezoxi-tetraciklin-tozilátot tartalmaz. A ß-izomer tartalom 2%, metaciklin nyomokban van az anyagban. Nedvességtartalom 2,6% (K. Fischer módszer), metanol tartalom 5,4%. Kitermelés 88%. 20 b) 18 g doxiciklin-tozilátot 68—70 °C-ra történő hevítés mellett 180 ml 50%-os vizes metanolban oldunk. A kapott oldathoz 5 g toluol-szulfonsavat adunk és folytatjuk a melegítést még 45 percig. Ezután az oldatot hűtjük, két órán keresztül keverjük, majd szűrjük. A csapadékot metanollal 25 mossuk és szárítjuk. 13,15 g doxiciklin-tozilátot kapunk, ß-izomer tartalom 3%, metaciklin tartalom 1% alatt. Nedvességtartalom 2,7%, metanol tartalom 5,2%. c) Ha az A.c) lépésben nyert doxiciklin-tozilátot a B.a) részben leírt módon kristályosítjuk át, nátrium-hidroxid ol- 30 datot adagolunk a tozilát oldódásáig (pH 7,0—7,7), majd toluol-szulfonsavat adagolunk és a továbbiakban a B.a) pontban leírt módon járunk el. d) Ha az A.c) lépésben nyert doxiciklin-tozilátot a B.a) részben leírt módon kristályosítjuk át, a tozilát szuszpenzió- 35 ját melegítjük annak'teljes oldódásáig, amely után p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, az oldatot hűtjük és a továbbiakban a B.b) részben leírt módon járunk el. C) A doxiciklin-hidroklorid előállítása doxiciklin-tozilátból 40 170 ml etil-alkoholban 13 g átkristályosított doxiciklin-tozilátot szuszpendálunk. A szuszpenziót 70 °C-ra hevítjük 45 és keverés mellett tömény sósavat adunk hozzá a tozilát teljes oldódásáig (~ 6 ml). A kapott oldatot 0,9 g aktív szénnel derítjük és szűrjük. A szűrlethez 14 ml tömény sósavat adunk. Az oldatot hütjük szobahőmérsékletig és 2 órán át keverjük. A csapadékot leszűrjük, a szűrőn etil-alkohollal 50 mossuk és szárítjuk. 8,25 g doxiciklin-hidroklorid-hemihidrát-hemialkoholátot kapunk. Az anyalúgot a doxiciklin-hidroklorid elválasztása után vákuumban besűrítjük. A koncentrátumhoz 0,5 g toluol-szulfonsavat adunk. 16 óra múlva a kivált kristályokat leszűrjük. 1,9 g doxiciklin-tozilátot kapunk, amely az a- és ß-izomer tartalom alapján meghatározott minőség szerint megfelel az átkristályosított doxiciklin-tozilátnak. A termék összkitermelése 94,5%. 2. példa Doxiciklin-szulfonszalicilát előállítása — a 4 061 676 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példájának megismétlése A leírás 1. példájának A.a) pontja szerinti vizes metanolos oldatot, amely 3,1 g a-6-dezoxi-tetraciklint, 2,9 g ß-6-dezoxi-tetraciklint és 0,32 g metaciklint tartalmaz, vákuumban bepároljuk. Az üledéket 43 ml dimetil-formamid és 15 ml víz elegyében oldjuk. Az oldathoz 27,5 ml koncentrált sósavat adunk, felmelegítjük 68—70 °C-ra 30 percen keresztül. Ezután az oldatot 50 °C-ra hűtjük és 12 g szulfoszalicilsavat és 35 ml vizet adunk hozzá. A kikristályosodó anyagot 2 órán át 5—10 °C-on tartjuk, majd szűrjük. A csapadékot 60%-os vizes metanollal és acetonnal mossuk. 3,87 g világos kristályos terméket kapunk, amely 93% 6-dezoxi-tetraciklint, 17% ß-izomert, 8—10% metaciklint tartalmaz. Kitermelés a-izomerre 58,5%. A találmányunk szerinti megoldás az ismert módszerrel összehasonlítva a következő előnyökkel rendelkezik: — technológiailag jobban megvalósítható, mert kiküszöböli a hidrogén-klorid etanolos oldatának használatát, valamint a reakcióelegy tömény savas oldatokkal melegítés mellett végzett feldolgozását; — biztosítja az elegy hatékonyabb szétválasztását (1. és 2. sz. táblázat adatai), továbbá nem tartalmaz olyan lépéseket, amelyek a 4-epimer képződéséhez kedvező körülményeket teremthetnének. Szabadalmi igénypont Eljárás az (I) képletü doxiciklin-hidroklorid kinyerésére (II) általános képletü metaciklin-származékok — ahol R jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport. Hal jelentése halogénatom — katalitikus hidrogénezésével nyert reakcióelegyből, azzal jellemezve, hogy p-toluol-szulfonsavas kezeléssel leválasztjuk a doxiciklin p-toluol-szulfonsavas sóját, majd azt átkristályosítjuk, a kísérő szennyezéseket az átkristályosítás előtt vagy az átkristályosítási művelet során 10— 12 pH-n végrehajtott lúgos kezeléssel elroncsoljuk, és a tiszta doxiciklin-p-toluol-szulfonátot etanolban vizes sósavval doxiciklin-hidrokloriddá alakítjuk. 1 db ábraoldal A kiadásért felel a Közgazdasági es Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.5414.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen - Felelős vezető: Benkő István igazgató
