181589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8-dihidroxi-1-(szulfamoilfenil)-2,34,4-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
7 181589 8 jük és a kapott csapadékot szűrjük, majd alaposan mossuk vízzel. A kapott szilárd anyagot feloldjuk 95%os etanolban, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és a zavarosodásig vízzel hígítjuk. Lehűtés után 11,3 g (73%) 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-(p-0-dimetil-tiokarbamoil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-trifluor-acetamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 128—131°. Difenil/difeniloxi eutektikumot (Dowtherm „A”, 200 ml) előmelegítünk 200° hőmérsékletre olajfürdőben, majd gyors keverés közben hozzáadunk 24,0 g (0,048 mol) 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-(p-0-dimetil-tiokarbamoil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-trifluor-acetamidot. A kapott oldatot mintegy 10 óra hosszat melegítjük 205—230° hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 800 g szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, amelyet előzetesen ciklohexánnal mostunk. Az oszlopot ciklohexánnal kezeljük és így eltávolítjuk a hőátadóközeget, majd 3/1, ezután 5/2 ciklohexán/etil-acetát gradienssel a homogén terméket kapjuk. Az anyagot átkristályosítjuk acetonitrilből és így 8,7 g (40%) 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-(p-S-dimetil-karbamoil-fenil)-2,3,4,- 5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-trifluor-acetamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 194—195°. 10 g (0,02 mol) 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-(p-S-dimetil-karbamoil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-trifluor-acetamidot 200 ml 90%-os hangyasavban szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten keverés Közben cseppenként hozzáadunk 35 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot. A reakcióelegyet 18 óra hosszat keverjük. A kapott tiszta oldatot bepároljuk és a visszamaradó anyagot többször azeotrop desztilláljuk 95%-os etanollal. A kapott nyers terméket feloldjuk etil-acetátban, hideg 1%-os hidrogén-klorid-oldattal és nátriumklorid oldattal mossuk, majd koncentráljuk és így mintegy 10 g nyers 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-(p-szulfofenil)-2.3.4.5- tetrahidro-l H-3-benzazepin-trifluor-acetamidot kapunk. Az NMR-spektrum a vegyület szerkezetét igazolja és a C—18 fordított fázisú oszlopon 60/40/1 víz/metanol/ecetsav-val, amely 3 x 10 '5 M nátrium-hexánszulfonátot tartalmaz, végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján a termék legalább 85% tisztaságú. 1,0 g (2,1 mmol) nyers 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-(p-szulfofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-trifluor-acetamid, 20 ml tionil-klorid és 0,04 ml dimetil-formamid elegyét 2 óra hosszat 80° hőmérsékleten melegítjük. Ezután a tionil-kloridot vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot, amely 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-(p-klórszulfonil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3- -benzazepin-trifiuor-acetamid, feloldjuk tetrahidrofuránban. Az oldatot lassan hozzáadjuk 40 ml jeges, koncentrált ammónium-hidroxid-oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet 4 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, a pH-értéket sósav-oldattal 8-értékre állítjuk be és a kapott terméket etil-acetátba extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, koncentráljuk és 50 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük. Az oszlopot 24— 35% ciklohexánt tartalmazó etil-acetáttal kezeljük és így 0,5 g 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-(p-szuIfamoilfenil)-2,3,-4.5- tetrahidro-l H-3-benzazepin-trifluor-acetamidot kapunk. A tömegspektrográfiai vizsgálat intenzív m/e értéket mutat 476-nál, amely megfelel a molekuláris ionnak. Az NMR és IR adatok igazolják a szerkezetet. Ha az ammónia helyett etil-amint alkalmazunk, akkor a (p-N-etil-szulfamoilfenil)-származékot kapjuk. Ezt a vegyületet azután alkalikusan hidrolizáljuk és bór-tribromiddal kezeljük, és így kapjuk a 6-klór-7,8-dihidroxi-l-(p-N-etil-karbamoiI-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-hidrobromidot. 0,5 g (1,1 mmol) 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-(p-szulfamoilfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-trifluor-acetamid, 0,1 g nátrium-hidroxid és 50 ml metanol elegyét 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. A visszamaradó anyagot 20 g szilikagélen kromatografáljuk 1—5%-os kloroformos metanollal és így 0,35 g tiszta 6-kIór-7,8-metiléndioxi-l-(p-szulfamoilfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-t kapunk. A kapott anyagot 5 ml száraz metilén-kloridban szuszpendáljuk, lehűtjük —60° hőmérsékletre és nitrogénatmoszférában keverés közben cseppenként hozzáadunk 5 ml metilén-kloridban készített bór-tribromid-oldatot (1 g/ml). A kapott reakcióelegyet mintegy 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, visszahűtjük —15° hőmérsékletre és ekkor óvatosan feleslegben alkalmazott mennyiségű metanolt adagolunk. Ezután az oldószereket lepároljuk, A visszamaradó anyagot metanollal többször azeotrop desztilláljuk. A visszamaradó szilárd anyagot metanol/acetonitril elegyből kristályosítjuk és így 0,36 g (86%) 6-klór-7,8-dihidroxi-l-(p-szulfamoilfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 289—290°. A bázist (lg) híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldat/izopropanol elegyével regeneráljuk. 100—100 mg bázist izopropanolban metánszulfonsavval, illetve hidrogénklorid-oldattal kezelünk és így állítjuk elő a metánszulfonsav-, illetve a hidrogén-klorid-sót. 2. példa 5 g (0,011 mol) 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-(p-szulfofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-trifluor-acetamid, 70 ml tionil-klorid és 0,08 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán keresztül 80° hőmérsékleten melegítjük, majd az oldószereket vákuumban lepároljuk. A visszamaradó savkloridot feloldjuk tetrahidrofuránban. A kapott oldatot —15° hőmérsékleten lassan hozzáadjuk dimetil-amin tetrahidrofuránban készített oldatához. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük 0° hőmérsékleten, majd 20 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegy pH-értékét ezután sósav-oldattal 6,5 értékre állítjuk be. A kapott terméket kloroformba extraháljuk. Az extraktumokat alaposan mossuk vízzel, szárítjuk és koncentráljuk. 4,0 g nyers terméket kapunk, amelyet 110 g szilikagélen kromatografálunk 25—33% etil-acetát/ciklohexán gradienssel. A homogén frakciókat vizes etanolból kristályosítjuk és így 3,1 g (78%) 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-(p-N,N-dimetilszuifamoil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-trifluor-acetamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 143— 145°. 2,3 g (0,00457 mol) 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-(p-N,N-dimetilszulfamoil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-trifluor-acetamid, 75 ml metanol és 0,5 g nátrium-hidroxid elegyét 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, vízzel hígítjuk, majd többször etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. A visszamaradó nyers 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
