181589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8-dihidroxi-1-(szulfamoilfenil)-2,34,4-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
9 181589 10 anyagot 75 g szilikagélen kromatografáljuk 1—4%-os kloroformos metanol gradienssel. A homogén frakciókat egyesítjük és koncentráljuk, így 1,4 g (75%) 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-(p-N,N-dimetilszulfamoil-fenil)-2,3,-4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepint kapunk. A tömegspektrogram intenzív m/e csúcsot mutat 408-nál, amely megfelel a vegyület szerkezetének. Az NMR és IR adatok szintén a vegyület szerkezetét igazolják. A kapott terméket (300 mg) feloldjuk 15 ml száraz metilén-kloridban, majd az oldatot lehűtjük —15° hőmérsékletre nitrogénatmoszféiában. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 3 ml metilén-kloridos bór-tribromidoldatot (1 g/5 ml), cseppenként. Ekkor nagyon gyorsan csapadék válik ki. A reakcióelegyet ezután 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd jégfürdőben lehűtjük. Ezután feleslegben óvatosan metanolt adagolunk. A kapott oldatot bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanollal többször azeotrop desztilláljuk. A kapott szilárd anyagot metanol/acetonitril elegyből kristályosítjuk, és így kapjuk fehér kristályos anyag alakjában a 6-klór-7,8-dihidroxi-l-(p-N,N-dimetilszulfamoil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-hidrobromidot, amelynek olvadáspontja 238—240°, Az NMR és IR adatok a vegyület szerkezetét igazolják. 3. példa 50 g (0,219 mol) p-tiobenzil-benzoesav 450 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát nitrogénatmoszférában jeges vízben lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 400 ml tetrahidrofuránban készített 1 M diborán-oldatot (0,4 mól). Fél óra elteltével a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd ismét lehűtjük jeges vízben és óvatosan feleslegben levő metanolt adagolunk. Az oldószereket lepároljuk és így fehér kristályos anyagot kapunk, amelyet vizes etanolból kristályosítunk. 39,5 g (79%) p-tiobenzil-benzilalkoholt kapunk, amelynek olvadáspontja 87— 88,5°. 38,5 g (0,167 mol) p-tiobenzil-benzilalkohol 400 ml toluolban készített oldatát 100 g aktív mangán-dioxiddal kezeljük. A kapott szuszpenziót keverjük, és 5 óra hosszat „Dean-Stark” vízszeparátor alkalmazásával olajfürdőben melegítjük. A reakcióelegyet ezután lassan lehűtjük és kloroform segítségével szűrjük. A szűrletet bepároljuk és így halványsárga szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot abszolút alkoholból kristályosítjuk, így kapunk 30,1 g (80%) p-tiobenzil-benzaldehidet, amelynek olvadáspontja 62—63,5°. 30,0 g (0,132 mol) p-tiobenzil-benzaldehid, 37,6 g (0,184 mol) trimetil-szulfonium-jodid és 150 ml száraz dimetil-szulfoxid oldatát (nitrogénatmoszférában tartjuk) 15 perc alatt hozzáadjuk 18,6 g (0,17 mol) kálium-terc.-butoxid 100 ml száraz dimetil-szulfoxidban készített oldatához. A reakcióelegyet 45 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 3 1 jeges vízbe öntjük. A lehűtött anyagot etil-acetáttal (4x300 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumklorid-oldattal, majd vízzel (4-szer) mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az extraktumokat ezután koncentráljuk, és így a szilárd p-tiobenzil-sztirol-oxidot kapjuk. A kapott nyers epoxidot összekeverjük 28,5 g (0,13 mol) 2-klór-homoveratrilaminnal és nitrogénatmoszférában 18 órán keresztül 110° hőmérsékleten melegítjük. A kapott nyers terméket feloldjuk kis mennyiségű kloroformban, majd 900 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük. Az oszlopot kloroformmal és 2-1/2%-os kloroformos metanollal kezeljük és 400 ml-enként frakciókat gyűjtünk. A homogén terméket abszolút alkoholból kristályosítjuk és így 15,4 g a-[N-2-klór-3,4-dimetoxi-fenetil-aminometil]-4'-tiobenzil-benzilalkohol-t kapunk amelynek olvadáspontja 80—81,5°. 13,0 g (0,0284 mol) benzilalkohol 260 ml száraz metilén-kloridban készített oldatát 10,4 ml metánszuifonsawal kezeljük. A kapott oldatot 3 óra hosszat enyhén forraljuk, majd jeget és 150 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. 12,1 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagél oszlopon (650 g) 2—4%-os kloroformos metanol gradienssel kromatografálunk. 9,4 g (75%) 6-klór-7,8-dimetoxi-l-(p-tiobenzil-feniI)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepint kapunk. Az NMR és IR, valamint a tömegspektrográfiai adatok a vegyület szerkezetét igazolják. 7,7 g (0,017 mol) fentiek szerint előállított benzazepinszármazékot feloldunk 80 ml aceton és 20 ml víz elegyében, majd hozzáadjuk 5,3 g nátrium-karbonát 10 ml vízben készített oldatát. A reakcióelegyet jeges vízben lehűtjük, majd hozzáadjuk cseppenként 5,44 g klórhangyasav-benzilészter 25 ml acetonban készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 5° hőmérsékleten, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk. A kapott terméket etil-acetátba extraháljuk és nátriumklorid-oldattal, majd vízzel mossuk. A kapott anyagot koncentráljuk, és a koncentrált terméket 200 g szilikagélen kloroformmal és 0,5%os kloroformos metanol gradienssel kromatografáljuk. 4,5 g (46%) 6-klór-7,8-dimetoxi-l-(p-tiobenzil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-benzilkarbamátot kapunk szirup formájában. A tömegspektrum intenzív m/e értéket mutat 573-nál, mely megfelel a vegyület szerkezetének. Az IR és NMR adatok is a vegyület szerkezetét igazolják. A kapott karbamátot (4,5 g, 0,0079 mól) feloldjuk 45 ml jégecetben és hozzáadunk 0,45 ml vizet. A kapott oldatot vízben lehűtjük (15°). A kapott oldaton 20 percig klórgázt buborékoltatunk át, és eközben a reakcióelegy hőmérsékletét 25—27°-on tartjuk. Az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, 150 ml jeges vízbe öntjük és gyorsan kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk és az enyhén nedves oldaton nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül. Az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk és így kapjuk visszamaradó anyagként a 6,9-diklór-7,8-dimetoxi-l-(p-klórszulfonil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-benziIkarbamátot. A visszamaradó savkloridot feloldjuk tetrahidrofuránban, majd hozzáadjuk 75 ml jeges ammónium-hidroxid-oldathoz. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd a pH-értéket sósav-oldattal 8 körüli értékre állítjuk be. A kapott terméket kloroformba extraháljuk és vízzel mossuk. A száraz koncentrált anyagot 200 g szilikagélen kromatografáljuk kloroformmal és 1%-os kloroformos metanollal. 3,24 g (75%) 6,9-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
