181587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikonvulzív hatásútetrahidro-1,24-oxadiazin-5-on-származékok előállítására
7 181587 8 (A) : benzol-aceton 1: 1 (B) : kloroform-metanol 3 : 1 (C) : etilacetát—ecetsav—víz—piridin 30 : 4 : 2 : 1 (D) : n-hexán—ecetsav—kloroform 1:4:8 (E) : etilacetát—ecetsav—víz—piridin 63 : 4 : 2 : 1 (F) : kloroform—metanol 1 : 1 A vékonyréteg-kromatogrammok előhívása az esetek többségében a következő három módszer valamelyikével vagy ezek együttes alkalmazásával történt : 1. ibolyántúli besugárzás 254 nm hullámhosszon, 2. kezelés jódgőzzel, 3. tolidin/kálium-jodid permet klórozás után. Az előállított vegyületek szerkezeti azonosítása elemanalízissel, infravörös (IR) és magmágneses rezonancia (NMR) spektrumaik alapján történt. Az IR spektrumokat „Perkin—Elmer 257” készüléken, az NMR spektrumokat pedig „Varian EM—60” készüléken vettük fel. A reakcióelegyek feldolgozása során az oldatok csökkentett nyomáson történő bepárlását „Rotavapor R” (Büchi) vákuum-bepárlón végeztük, 50 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten. A magmágneses rezonancia-spektrumok felvétele során, amennyiben azokat vízzel nem elegyedő oldószerben, például deuterokloroformban vettük fel, minden esetben nehézvizes kirázás után is felvettük a spektrumokat, amikoris a könnyen deutériumra cserélhető protonok jele a spektrumból eltűnt [ezt a körülményt a szövegben csillaggal ( -5c ) jelöltük], a velük csatolt protonok jelének multiplicitása pedig egyszerűsödött (ezt a szövegben szintén feltüntettük; például d —s" azt jelenti, hogy a dublett szinguletté alakult). 1. példa 3-Fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („a” módszer) 6,8 g (21,8 mmól) 2-benziloxikarboniI-3-fenil-letrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on 100 ml metanol és 125 ml etil-acetát elegyével készített oldatához 1,0 g 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk és hidrogéngázt áramoltatunk át az oldaton. A reakció előrehaladását a kiindulási anyag elfogyása alapján, vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük ; a reakció befejeztével a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetát és 30 ml n-hexán elegyéből átkristályosítjuk ; ily módon 3,0 g 3-feníl-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-terméket kapunk (az elméleti hozam 77%-a); op. : 118—119 °C; R*=0,35. Elemzési adatok a C9H|0N2O2 képlet (molekulasúly: 178,19) alapján : számított értékek: C 60,66%, H 5,66%, N 15,72%; talált értékek : C 60,33%, H 5,57%, N 15,94%. IR (KBr) cm-1: 3160 (—NH—), 1670 (^>C = 0), 1420, 806 (gyűrű), 700 (aromás). NMR (DMSO—d6+CDCl3, TMS) ppm: 4,22 szingulett (—CH2—), 5,53 d ->-S, J=6,5 Hz (^>CH—), 7,02 d*, 1=6,5 Hz (—NH—), 7,47 szingulett (5H, aromás), 8,80 széles* (—NH—). 2. példa 2-Acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („a2” módszer) 38,5 g (216 mmól) 3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont 190 ml ecetsavanhidridben 1 óra hosszat keverünk. A kezdeti szuszpenzió hamar oldódik, majd elkezdődik a termék kiválása. A reakció befejeztével az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot 150 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 36,3 g 2-acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 81%-a) kapunk ; op. : 167—168 °C ; Rf=0,7. Elemzési adatok a CnH12N203 képlet (molekulasúly : 220,23) alapján : számított értékek: C 59,99%, H 5,49%, N 12,72%; talált értékek : C 60,12%, H 5,92%, N 12,73%. IR (KBr) cm-1: 3180 (—NH—), 1690, 1668 (^>C=0, amid), 1412, 790 (gyűrű), 740, 700 (aromás). NMR (DMSO—d6+CDCl3, TMS) ppm: 2,13 s (—CH3), 4,56 AB kvadruplett (—CH2—), 6,70 széles szingulett (^>CH—), 7,45 szingulett (5H, aromás), 9,2 széles* (—NH—). 3. példa 2-AcetiI-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („a3” módszer) 6,28 g (20 mmól) 2-benziloxikarbonil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on 50 ml ecetsavanhidridben oldunk. 0,5 g 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk hozzá, majd hidrogéngázt buborékoltatunk át az oldaton. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük, a hidrogénezés befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 15 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3,55 g 2-acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 80%-a) kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek a 2. példa szerint kapott termékével. 4. példa 2,4-Diacetil-3-fenil-tetrahídro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása 1,1 g (5 mmól) 2-acetil-3-feniI-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont 10ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, 1,5 ml trietil-amint adunk hozzá, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 0,8 ml (11 mmól) acetil-kloridot adunk hozzá. Ezután az elegyet 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűtés után a trietil-aminsót kiszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopta visszük és 1 : 1 arányú benzol—aceton-eleggyel történő eluálással tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, majd 2 ml etil-acetát és 6 ml n-hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 0,3 g 2,4-diacetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
