181587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikonvulzív hatásútetrahidro-1,24-oxadiazin-5-on-származékok előállítására
9 181587 10 diazin-5-ont (az elméleti hozam 23%-a) kapunk ; op. : 104—106 °C; Rf-0,8. Elemzési adatok a C|3H14N204 képlet (molekulasúly: 262,27) alapján : számított értékek : C 59,54%, H 5,38%, N 10,68% ; talált értékek : C 59,30%, H 5,12%, N 10,84%. IR (KBr) cm”1: 1710, 1680, 1648 (y>C=0), 1585, 755, 700 (aromás). NMR (DMSO—d6+CDCl3+TMS) ppm: 2,13 szingulett (—CH3), 2,56 szingulett (—CH3), 4,8 AB kvadruplett (—CH2—), 7,36 szingulett (5H, aromás), 7,5 szingulett ('/CH—). 5. példa 2-Fenoxikarbonil-3-(n-propil)-letiahidro-l,2,4- -oxadiazin-5-on előállítása („a4” módszer) 11,25 ml (13,9 g, 89 mmól) fenoxikarbonil-kloridot 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 0 °C alatti hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 10,8 g (75 mmól) 3-(n-propil)-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on 150 ml vízmentes tetrahidrofurán és 11,4 ml vízmentes trietil-amin elegyével készített oldatát. A hozzáadás befejeztével az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 3 óra hosszat keverjük. A kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot víz és éter elegyével eldörzsöljük és leszűrjük. Ily módon 14,7 g 2-fenoxikarbonil-3-(n-propil)-íetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 80%-a) kapunk ; op. : 106—107 °C. Elemzési adatok a C13H16N204 képlet (molekulasúly : 264,28) alapján : számított értékek : C 59,08%, H 6,10%, N 10,60%; talált értékek : C 59,31%, H 5,70%, N 10,70%. IR (KBr) cm“1: 3180 (—NH—), 1735 (^>C=0, Z), 1680 (^>C=0, amid), 1210 (^C—O—C^)), 1592, 690, 742 (aromás). NMR (DMSO—d6+CDCl3, TMS) ppm: 0,95 (—CH3), 1,44 multiplen (—CH2—CH3), 2,10 multiplen (^/CH—CH2—), 4,5 AB kvadruplett (^>C//2— —CO—), 5,3 multiplett -» triplett (^/CH—), 7,5 multiplen (5H, aromás), 9,0 dublett* (—NH—). 6. példa 2-Karbamoil-3-(n-propil)-tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („b” módszer) 7,94 g (30 mmól) 2-fenoxikarbonil-3-(n-propil)-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont 75 ml kloroform és 75 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat elegyében szobahőmérsékleten élénken keverünk mindaddig, amíg a szerves fázis kivett mintájában reagálatlan kiindulási vegyület vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal már nem mutatható ki (ez körülbelül 1—2 napot vesz igénybe). A reakció befejeztével a kiváló terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel és éterrel mossuk, majd megszárítjuk. A szűrletből a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. Az így kapott másodterméket egyesítjük az előző bekezdésben leírt módon kapott termékkel. így összesen 4,6 g 2-karbamoil-3-(n-propil)-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 82%-a) kapunk, op. : 189 °C. 7. példa 2-(n-Butil-karbamoil)-3-(n-propil)-tetrahidro-l,2,4- -oxadiazin-5-on előállítása 3,0 g (20,8 mmól) 3-(n-propil)-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 5 °C alá hűtjük és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,5 ml (2,2 g, 22,5 mmól) n-butil-izocianát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten négy napig keverjük. Amikor a vékonyréteg-kromatogrammon a kiindulási anyag foltja már nem látható, a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot n-hexánnal eldörzsöljük, leszűrjük, majd etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 4,23 g 2-(n-butil-karbamoil)-3-(n-propil)-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5- -ont (az elméleti hozam 87%-a); op. : 105—106 °C. Elemzési adatok a C, ,H21N303 képlet (molekulasúly : 243,31) alapján : számított értékek : C 54,30%, H 8,70%, N 17,27% : talált értékek : C 54,68%, H 8,77%, N 17,54%. IR (KBr) cm“1: 3320, 3180 (—NH—), 1690 (\c=0, karbamoil-), 1660 (^/C=0, amid), 1421,820 (gyűrű). 'H—NMR (DMSO—d6+CDCl3, TMS) ppm: 0,7— 1,9 multiplett (14H, alifás), 3,15 kvadruplett -*■ triplett (—NH—CH2—), 4,21 kvadruplett (—O -CH2 -), 5,30 multiplett ->-triplett (=CH—), 7,13 dublett*, J = 6 Hz (—NH—), 8,70 dublett, J=3 Hz (—NH—). 8. példa 2-FormiI-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on 5,4 g (30 mmól) 3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5- -ont — amelyet az 1. példa szerint állíthatunk elő — és 10,5 g (51 mmól) diciklohexil-karbodiimidet 50 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot -5 °C alatti hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,3 ml (2,35 g, 51 mmól) hangyasavat. Az elegyet — 5 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, az olajos maradékot forró vízben oldjuk, a kevés oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban ismét szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk; ily módon 1,52 g 2-formil-3-feniI-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 24%-a) kapunk; op. : 115—116 °C; R?-0,4. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
