181586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikonvulzív hatású szubsztituált tetrahidro-1,24-oxadiazin-5-on-származékok előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY (ú) 181586 Bejelentés napja: (22) 1980. XII. 31. (21) (3163/80) Nemzetközi osztályozás : (51) NSZOj w Közzététel napja: (41) 1982. (42) XII. 28. C 07 D 273/04 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent : (45) 1986. VI. 30. /^sTslalman^T^v í , Szabadalmi Tár. ’ Feltalálók : (72) dr. Kisfaludy Lajos oki. vegyészmérnök, 11%, Ürögdi László oki. vegyészmérnök, 11%, Patthy Andrásné oki. gyógyszerész, 6%, Dancsi Lajos oki. vegyész, 2%, Szilbereky Jenő oki. vegyészmérnök, 2%, Moravcsik Ernő oki. vegyész, 8%, dr. Tüdős Ferencné oki. vegyész, 5%, dr. Ötvös László oki. vegyész, 3%, dr. Tegyei Zsuzsanna oki. vegyész, 2%, dr. Pálosi Éva orvos, 25%, dr. Sarkadi Ádám orvos, 15%, dr. Szporny László orvos, 10%, Budapest Szabadalmas: (73) Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest, 80% MTA Központi Kémiai Kutató Intézet, Budapest, 20% (54) Eljárás antikonvulzív hatású szubsztituált tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-onszármazékok előállítására í A találmány tárgya eljárás a központi idegrendszerre ható, új (I) általános képletű tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékok — e képletben R2 az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó alkilkarbonil-, előnyösen acetil-csoportot vagy benzoilvagy benziloxikarbonil-csoportot, R3 1—5 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben halogénnel, nitro-, karboxil-, hidroxi-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy csoportokkal helyettesített fenilcsoportot, helyettesítetlen naftil- vagy tienilcsoportot és R3' hidrogénatomot, vagy R3 és R3' együtt egy pentametiléncsoportot, R6 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, fenil- vagy benzilcsoportot és R6' hidrogénatomot, vagy pedig R6 és R6' külön-külön fenilcsoportot képvisel — DL és D alakban történő előállítására, valamint a fenti meghatározásnak megfelelő vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A tetrahidro-l,2,4-oxadiazin és egyes helyettesített származékai csak az utóbbi években váltak ismeretesekké. Szintézisükről elsőként Calcagno és munkatársai [J. Org. Chem. 39, 162 (1974)] számoltak be; e szerzők valamely nitron és 1-aroil-aziridin cikloaddíciója útján jutottak a 4-aroil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazinokhoz. Újabban F. G. Riddel és munkatársai [Heterocycles 9, 267 (1978); Tetrahedron 35, 1391 (1979)] N-alkil-0- -(metil-amino-etil)-hidroxilamin és formaldehid konden-2 zációjával alakították ki a tetrahidro-l,2,4-oxadiazinvázat. E vegyületek biológiai hatékonyságáról az eddigi irodalom nem tesz említést és nem ismeretesek az irodalom- 5 ból a csak az 5-helyzetben oxocsoportot tartalmazó származékok sem. Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók oly módon, hogy valamely (II) általános képletű a-ami- 10 nooxi-karbonsavamid-származékot — e képletben R2, r6 £s r6' jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — aprotikus vagy protikus közegben valamely (III) általános képletű oxovegyülettel — e képletben R3 és R3'jelentése megegye- 15 zik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — kondenzálunk valamely sav jelenlétében. A fenti reakció lefolytatására aprotikus közegként célszerűen valamely szénhidrogén-jellegű szerves oldószer, különösen benzol és/vagy toluol jöhet tekintetbe; az 20 ilyen oldószerekhez a szükséghez képest, az oldékonyság fokozása érdekében kevés butil-acetátot is adhatunk. A reakciót katalizáló savként alkalmazhatunk ásványi savakat is, de igen előnyösen alkalmazható a kámfor-10- -szulfonsav, amelynek ilyen célú alkalmazásáról az iro- 25 dalom nem tesz említést. A reakció folyamán keletkező víz eltávolítása céljából a reakciót előnyösen az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le és megfelelő feltét alkalmazásával gondoskodunk a víz folyamatos eltávolításáról. 30 Protikus közegként célszerűen ecetsav és ecetsavan-181586
