181586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikonvulzív hatású szubsztituált tetrahidro-1,24-oxadiazin-5-on-származékok előállítására
3 181586 4 nidrid például 1 : 1 térfogatarányú elegyét alkalmazhatjuk, ugyancsak ásványi sav vagy kámfor- 10-szulfonsav hozzáadásával. Ilyen esetben a reakció szobahőmérsékleten folytatható le. A reakció lefolyása mindkét esetben vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal ellenőrizhető ; a reakció befejeztével az oldószert eltávolítjuk és a maradékból a végterméket kristályosítással elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képező (II) általános képletű a-aminooxi-karbonsavamidok ismert vegyületek [vö. például: A. Frank és K. Riedl, Mh. Chem. 92, 725 (1961); Blaser és munkatársai, Helv. Chim. Acta 1969, 569 ; M. Bellando és munkatársai, II Farm. Ed. Sei. 1976, 31 (3), 169]. Előállításuk az idézett irodalomban leírt eljárásokkal vagy acethidroxánsavnak a megfelelő a-halogén-karbonsavamiddal való reagáltatása útján történhet. A találmány szerinti eljárás előnyösen össze is kapcsolható a (II) általános képletű kiindulási vegyület előállításával, amikoris a kapott (II) általános képletű a-aminooxi-karbonsavamidot kipreparálás nélkül, in situ reagáltatjuk tovább a (III) általános képletű oxo-vegyülettel. A találmány szerinti eljárással előállítható oly vegyületekben, amelyek R6 helyén hidrogénatomtól különböző helyettesítőt és R6' helyén hidrogénatomot tartalmaznak, a 6-helyzetű szénatom aszimmetrikus konfigurációjú, így az ilyen vegyületek racém vagy optikailag aktív alakban létezhetnek. A találmány köre a (^-helyzetben aszimmetria-centrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetében kiterjed mind a racém, mind az optikailag aktív D-alakok előállítására. Az optikailag aktív D-vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy a hidrogénatomtól különböző R6 szubsztituens esetén ugyancsak aszimmetrikus szénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet optikailag aktív D-alakban alkalmazzuk kiindulási vegyületként, amikoris a megfelelő optikailag aktív (I) általános képletű végtermékhez jutunk. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek farmakológiai hatását a szokásos módszerekkel lefolytatott állatkísérletekkel igazoltuk. A vizsgálatokat vegyesivarú, 18—22 g testsúlyú CFLP (LATI) egereken végeztük, 10—10 állatból álló csoportokkal. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os vizes „Tween 80” oldatban szuszpendáltuk és e szuszpenziót orálisan, szondán keresztül adagoltuk az állatoknak, az antikonvulzív hatás vizsgálatára irányuló kísérletekben 20 mg/kg, a neurotoxikus hatás mérése során pedig 80 mg/kg adagokban, majd 1 órával a beadás után mértük a kiváltott hatást az alábbi módszerekkel : 5 1. Az antikonvulzív hatás vizsgálata a) Maximális elektrosokk (MES) E. A. Swinyard és munkatársai [J. Pharmacol. 106, 3l9 (1952)] módszere szerint korneális elektróddal (20 10 mA, 0,2 mp) sokkoltuk az állatokat ; az ingerre a kontroll állatok 100%-a a hátsó végtag tónusos extenzoros görcsével reagált. E jelenség elmaradását a kezelés hatására bekövetkezett védelemnek tekintettük. b) A pentetrazol-görcsöt gátló hatás (PTT) 15 Cr. N. Everett és R. K. Richards [J. Pharmacol. Exp. Therap. 81, 402 (1944)] módszere szerint 125 mg/kg pentetrazolt (pentametilén-tetrazolt) adagoltunk s. c. az állatoknak. 1 órával a vizsgálandó hatóanyag beadása után figyeltük meg a hatást : védő hatásnak a klonusos 20 görcs (KI), illetőleg a hátsó végtagi tónusos extenzoros görcs (TE) elmaradását tekintettük. 2. A neurotoxikus hatás vizsgálata 25 Az izomkoordináció (RR) mérése egereken A koordinált izommozgás változását W. J. Kinnard és C. F. Carr [Brit. J. Pharmacol. 121, 354 (1957)] módszere szerint, forgórúdon vizsgáltuk (átmérő: 20 mm; frekvencia: 12/perc). A normál trenírozott állatok 120 30 másodpercig képesek a forgórúdon maradni. A hatóanyag beadása után 1 órával vizsgáltuk, hogy az állatok hány százalékánál jelentkezett inkoordináció, azaz az állatok hány %-a esett le a forgórúdról 120 másodpercen belül. 35 3. Akut toxikusság A vegyületek toxikusságát egyszeri, különböző nagyságú adagok orális beadása után 14 napos megfigyelés- 4Q sei vizsgáltuk. Az LD50-értéket (50%-ban letális adag) a 14 nap alatt elhullott állatok %-aránya alapján számítottuk ki, probit-analízissel TPA/101 számítógép segítségével. A fenti vizsgálatokhoz összehasonlítási alapként (refe- 45 rencia-anyagként) difenil-hidantoint és 3-metil-5-etil-5- -fenil-hidantoint alkalmaztunk. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze : (I) általános képletű vegyületek MES Gátlás °/0 PTT Izominkoordináció °/> LDso mg/kg Rs R3 R" TE KI CHjCO— C6H5 H 70 90 0 20 1188 CHjCO— 4-F C6H4— H 40 40 0 0 800 CHjCO— 4-Br-C6H4— H 40 0 0 0 800 CH3CO— a-naftil-H 40 0 0 0 800 CH,CO— 2-teniIH 20 40 0 20 800 Difenil-hidantoin 90 80 0 70 279 3-Metil-5-eíil-5-fenil-hidantoin 10 50 0 50 476 MES: maximális elektrosokk PTT : pentetrazol-görcsöt gátló hatás TE: tónusos extenzoros görcs KI : klónusos görcs 2
